本文作者：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
今日分享一篇文献：在一项随机、安慰剂对照的Ⅰb/Ⅱa期临床试验中，16名2型糖尿病和进行性糖尿病肾脏病成人患者接受了间充质干细胞治疗，静脉回输8000万个间充质干细胞后，在随访的18个月内，相比安慰剂对照组，患者的肾小球滤过率（eGFR）的年下降率显著降低，证明了这种治疗方案的安全性和耐受性。eGFR是评价肾小球滤过率的指标，滤过率高表明肾功能良好，降低则说明肾功能受损。这意味着，间充质干细胞有潜力帮助患者维持肾功能。这项研究结论为后续开展进一步的临床研究提供了证据。相关文献发表在JASN杂志上。
近年来我国糖尿病患病率持续上升，目前糖尿病患病率为11.9%，患者人数高达1.25亿[1]。糖尿病的主要疾病负担源于糖尿病的慢性并发症。糖尿病可以引起视网膜、肾脏、神经系统和心脑血管系统等的损伤，是我国失明、肾衰竭、心脑血管意外和截肢的重要病因，由糖尿病导致的疾病负担沉重。
糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要慢性并发症之一，过去30年，我国糖尿病肾脏病患病人数由1990年的1734万增至2019年的3165万[1]。一项荟萃分析显示，我国2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的糖尿病肾脏病患病率为21.8% [1]。
尽管过去几十年的医学进步显著改善了糖尿病肾脏病患者的管理，但即便在进行最佳的代谢、血压和脂质管理以及蛋白尿治疗的情况下，糖尿病肾脏病患者仍然面临较高的肾脏和心血管风险。
随机、安慰剂对照试验证明：
间充质干细胞治疗糖尿病肾病的潜力
最新的研究表明，细胞治疗，尤其是间充质干细胞疗法，可能是治疗糖尿病肾脏病的新希望。这些干细胞通过调节多个关键的病理生理途径，如炎症、氧化应激、肾脏缺氧和纤维化途径，发挥有益的肾保护作用。虽然临床应用仍在初步阶段，但研究显示了希望的结果，为糖尿病肾病的治疗打开了新的可能性。
一项发表在JASN杂志上的随机、安慰剂对照的Ⅰb/Ⅱa期临床试验，评估了下一代骨髓来源、抗CD362选择的同种异体间充质干细胞（ORBCEL-M）对2型糖尿病和进行性糖尿病肾病成年患者的安全性、耐受性和初步疗效[2]。
8000万个间充质干细胞，帮助患者维护肾功能
糖尿病肾脏病的临床表现通常以微量白蛋白尿为特征，可进一步发展为大量白蛋白尿，最终导致肾小球滤过率（GFR）下降，进而引起尿毒症。这一过程往往由高血糖引起，导致一系列恶性生物学变化，如氧化应激、慢性炎症、高级糖基终产物积累、肾脏缺氧、细胞凋亡以及肾素-抗利尿激素系统的异常激活。
（图片来自参考文献3）
这项1b/2a期剂量递增临床试验，招募48名提供了书面知情同意的2型糖尿病和糖尿病肾脏病患者。
受试者以3:1的比例随机分配到双盲单次静脉输注三种间充质干细胞剂量之一(80、160、240*10^6个细胞)或安慰剂输注组。
三个队列各有16名参与者，其中12名接受间充质干细胞治疗，4名接受安慰剂。，由于这是一项初步安全性研究，第一组参与者接受最低剂量(80*106个细胞)和安慰剂处理。处理方法为将间充质干细胞或安慰剂剂量(体积为40毫升)静脉注射到每个随机参与者的手臂外周静脉并持续10-20分钟。在输注后3、6、12和18个月对应的临床中心会对患者进行相应的随访。整个队列试验的研究流程图(A)和整个临床试验的治疗计划和随访（B）如下图所示。
（图片来自参考文献2）
由以下两个图我们可以了解到，与基线相比，接受间充质干细胞治疗的患者在 6、12 和 18 个月时的直接测量的GFR（ mGFR） 平均变化在数值上小于安慰剂治疗的参与者。
当将试验随访期间肾功能的变化计算为每年的下降率时，我们同样可以观察到非常相似的结果：
对于 mGFR，接受细胞治疗的患者组的年下降率在数值上比接受安慰剂的组低，对于 eGFR，接受间充质干细胞治疗的患者的年下降率显着低于接受安慰剂的患者。
GFR是评价肾小球滤过率的指标，滤过率高表明肾功能良好，降低则说明肾功能受损。
（图片来自参考文献2）
至于本临床试验的安全性，文章也给出了相应的数据支持。如下图所示，所有受试者在研究治疗时健康状况稳定。
16 名参与者中，其中 15 名没有出现细胞或安慰剂输注不良反应。因此，在输注期间和随后的 8 小时观察期间，体温、脉率、呼吸频率、血压和氧饱和度保持稳定。
仅1名接受安慰剂治疗的参与者在输注完成后不久出现中度支气管痉挛发作。在这种情况下，经过适当的药物治疗后，参与者大约 50 分钟后完全康复。输注至随访结束期间仅出现少量因治疗而引起的其他不良反应。
（图片来自参考文献2）
小结
综上所述，间充质干细胞为糖尿病肾病的治疗开辟了新的可能性，尤其是通过干细胞治疗手段。虽然仍处于初步阶段，但这一研究为未来更深入的临床应用和治疗优化提供了坚实基础。这项研究为医学领域探索糖尿病及其并发症治疗的新途径做出了有益的贡献，为改善患者生活质量和减轻疾病负担打开了一扇充满希望的大门。
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会, 国家基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室. 国家基层糖尿病肾脏病防治技术指南（2023）[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(12): 1394-1405. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20231017-00223.
链接：https://www.doc88.com/p-90729856214537.html
[2]Perico N, Remuzzi G, el; NEPHSTROM Trial Consortium. Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM). J Am Soc Nephrol. 2023 Oct 1;34(10):1733-1751. doi: 10.1681/ASN.0000000000000189. Epub 2023 Aug 10. PMID: 37560967; PMCID: PMC10561817.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37560967/
[3]Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, Sharma K, Jandeleit-Dahm KA, Zoungas S, Rossing P, Groop PH, Cooper ME. Diabetic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 30;1:15018. doi: 10.1038/nrdp.2015.18. PMID: 27188921; PMCID: PMC7724636.
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7724636/
