撰文：武汉大学 罗军

审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

众所周知，NK免疫细胞具有抗肿瘤、抗病毒及抗感染等作用。今日分享一则贵州医科大学附属医院的研究团队发表在 Open Life Sciences 杂志上的文献案例，在这份案例报道中，NK 细胞疗法同时展现出了对抗癌症和抗感染的双重作用，这种疗法对抗生素无反应的败血症患者有效。在这个病例报告中，一名患有败血症的癌症患者接受了 NK 细胞治疗，病情得到改善。这则案例表明， NK 细胞有望成为对抗癌症和对抗感染的新利器。

败血症是一种严重的感染性疾病，是由于细菌侵入血液循环，并且在血液循环中大量繁殖，同时产生代谢产物和毒性产物引起的全身感染。这是危及生命的临床疾病，可能导致危重患者死亡。

败血症每年导致全世界 1100 万人死亡 [1]。当对感染的免疫反应失调时就会发生这种情况。败血症可导致器官功能障碍、炎症和免疫抑制。败血症会减少组织灌注，从而导致器官衰竭，还可能导致其他严重并发症，例如低血压、乳酸性酸中毒和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

癌症患者发生感染和败血症的风险很高。败血症的主要治疗方法是抗生素和静脉输液，但许多患者可能对抗生素产生耐药性。迫切需要新的治疗方法来提高败血症患者的生存率。

败血症导致器官衰竭和死亡[图源：文献5]

自然杀伤细胞(NK 细胞)是一种免疫细胞，存在于外周血、脾脏、骨髓、肝脏和肺中[2]。研究表明NK细胞治疗可有效治疗肾细胞癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌等癌症[3]。NK 细胞产生细胞毒性蛋白来杀死癌细胞，还表达一种称为 Fas 配体的蛋白质，与癌细胞上的受体结合，导致癌细胞凋亡 [4]。NK细胞还产生细胞因子来刺激针对癌细胞的免疫反应。未经基因改造的 NK 细胞疗法可安全用于患者，并且可以针对不同的癌细胞。

同样，NK细胞可以杀死被病毒感染的细胞，也能有效消灭真菌和细菌。NK 细胞可以直接杀死细菌，并招募中性粒细胞等其他免疫细胞来控制感染[5]。

NK 细胞杀死受感染的细胞 [图源：文献2]

案例：NK免疫细胞帮助癌症患者对抗感染

研究发现，人体内NK 细胞的含量在败血症发生后一天内就会下降，并增加医院获得性感染和败血症相关并发症的风险。危重败血症患者的 NK 细胞功能也下降，产生的细胞因子减少[6]。NK 细胞和其他免疫细胞水平下降会增加败血症患者的死亡风险。一项研究表明，NK 细胞水平较高的败血症患者生存时间较长[7]。

研究人员发现NK细胞疗法可以改善败血症患者的病情。一名57岁男子，咳血、咳嗽已有一年半的时间[8]。医生诊断他患有肺鳞状细胞癌，并且癌症已转移至甲状软骨、肝脏和胸骨。

患者最初接受了抗血管生成治疗和放射治疗—— 抗血管生成疗法可防止癌组织内形成血管， 放射疗法利用辐射杀死癌细胞。随后患者接受了化疗、免疫治疗和靶向治疗——化疗阻止癌细胞生长，免疫疗法刺激身体的免疫系统，靶向治疗药物通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）的信号蛋白来防止癌症生长。

然而，患者在接受治疗过程中出现严重感染和发烧，导致败血症，出现了肝功能衰竭、感染、严重贫血和肝性脑病等多种合并症，处于昏迷状态。随后患者接受抗感染治疗和抗生素治疗，但病情未见好转，促炎标记物的水平继续增加。

NK 细胞增加抗肿瘤细胞因子的水平 [图源：文献8]

由于患者对抗感染治疗没有反应，医生建议停止抗肿瘤治疗并进行NK细胞治疗。在免疫细胞治疗的过程中，患者接受了七次 NK 细胞输注。接受这种治疗后，患者体内的感染标记物有所减少，但几天后，这些标记物又再次增加。研究人员发现，NK细胞治疗对败血症患者的长期治疗效果仍然有待进一步研究。他们认为，通过优化治疗方案可以提高 NK 细胞的存活率和疗效。

接受NK细胞治疗前后不同细胞因子的水平[图源：文献8]

研究还发现，NK细胞治疗改善了患者的身体机能，增加了具有抗肿瘤活性的细胞因子的水平，并降低了引起体内炎症反应的细胞因子的水平。

小结

总之，NK细胞是对抗癌症和对抗感染的重要一类免疫细胞。这些细胞可以通过分泌细胞因子来提高败血症患者的生存率。研究发现，未经基因改造的NK细胞疗法不会引起严重的不良反应，并且可以改善患者的身体状况。未来，仍然需要进一步开发，提高这种疗法的疗效持续性。

参考文献

[1] Hu, Z., Dong, D., Peng, F., Zhou, X., Sun, Q., Chen, H., ... & Yang, Y. (2023). Combination of NK and Other Immune Markers at Early Phase Stratify the Risk of Sepsis Patients: A Retrospective Study. Journal of Inflammation Research, 4725-4732.

[2] Guo, Y., Patil, N. K., Luan, L., Bohannon, J. K., & Sherwood, E. R. (2018). The biology of natural killer cells during sepsis. Immunology, 153(2), 190-202.

[3] Schmidt, S., Tramsen, L., Rais, B., Ullrich, E., & Lehrnbecher, T. (2018). Natural killer cells as a therapeutic tool for infectious diseases–current status and future perspectives. Oncotarget, 9(29), 20891.

[4] Li, Y., & Sun, R. (2018). Tumor immunotherapy: new aspects of natural killer cells. Chinese Journal of Cancer Research, 30(2), 173.

[5] Wang, F., Cui, Y., He, D., Gong, L., & Liang, H. (2023). Natural killer cells in sepsis: Friends or foes?. Frontiers in Immunology, 14, 1101918.

[6] Forel, J. M., Chiche, L., Thomas, G., Mancini, J., Farnarier, C., Cognet, C., ... & Papazian, L. (2012). Phenotype and functions of natural killer cells in critically-ill septic patients. PloS one, 7(12), e50446.

[7] Giamarellos-Bourboulis, E. J., Tsaganos, T., Spyridaki, E., Mouktaroudi, M., Plachouras, D., Vaki, I., ... & Giamarellou, H. (2006). Early changes of CD4-positive lymphocytes and NK cells in patients with severe Gram-negative sepsis. Critical Care, 10(6), 1-7.

[8] Tang, J., Xie, L., Liu, H., Wu, L., Li, X., Du, H., ... & Yang, Y. (2023). The effect of NK cell therapy on sepsis secondary to lung cancer: A case report. Open Life Sciences, 18(1), 20220702.