人生长激素（Human Growth Hormone, hGH）是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，在人体生长发育中起着关键作用。生长激素（GH）替代疗法可改善因生长激素缺乏而引起的儿童生长发育问题，在全球范围内已有超过60年的治疗应用历史[1]。
目前临床上普遍使用的多为每日皮下注射给药（日制剂），给患儿的日常生活带来很大负担。同时，日制剂长期治疗依从性差，可能会导致用药不规律或给药剂量不足，进而影响疗效。因此减少注射频率的临床需求极为迫切，开发长效生长激素制剂以改善患儿依从性和治疗效果成为诸多药企瞄准的市场机会。
根据2021年，安永发布的一项有关《中国儿童生长激素使用情况研究》白皮书调研结果显示[2]，长效生长激素（Long-acting Growth Hormone, LAGH）大大减少了频繁注射给患儿及家庭日常生活带来的不便，仅需每周一次注射，可显著减少漏针现象，从而保证预期疗效。目前，生长激素的临床应用正逐步从短效向长效模式转变，而长效制剂的显著优势也将带动生长激素市场规模的进一步增长。
事实上，除生长激素外，用于糖尿病及肥胖治疗的GLP-1类药物、近几年倍受关注的降脂新药PCSK9靶向疗法、以及很多单抗类药物，都已成功开发出可以每周一次、甚至更长时间给药的长效制剂。这些长效治疗药物的出现，有助于减少患者的用药频率，提高治疗的便利性和依从性，从而优化疾病治疗体验。可以说，长效疗法已成为代谢、自免等慢性疾病治疗用药研发的大趋势。
冲破阻碍，生长激素开发进入长效时代
科学家们其实在很早之前就着手于长效生长激素（LAGH）的开发。20世纪八九十年代，基因泰克（现为罗氏旗下）、辉瑞及诺和诺德等企业率先投入这一技术赛道。然而，由于较高的技术壁垒，长效生长激素的研发过程并不顺利。
早期，有多款处于研究阶段的药物因安全性问题或疗效不佳而折戟，包括诺和诺德、辉瑞各自开发的聚乙二醇（PEG）化修饰生长激素，Teva、Versartis开发的生长激素融合蛋白等史[1, 3]。1999年，基因泰克采用贮库技术开发的全球首款长效生长激素制剂Nutropin Depot获FDA批准上市，后来由于注射量大和容易引起注射部位反应，在5年后撤市。
终止开发/退市的长效生长激素
来源：参考资料[1, 3]
长效化技术应用于生长激素的失败案例也为后人提供了丰富的经验，陆续有像Ascendis、金赛药业等创新药公司加入了研发行列，经过坚持不懈的探索，LAGH开发逐渐突破技术瓶颈进入收获期，这一潜力巨大的蓝海市场正逐步被开启。
生长激素产品研发年代表
来源：医药魔方数据库、参考资料[1]
根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球有5款LAGH获批上市，同时多款LAGH药物在临床开发进程中。用于开发这些LAGH的关键长效技术包括：“融合蛋白技术”、“PEG化合物修饰技术”、“贮库制剂”和“非共价白蛋白结合技术”，这些技术从上世纪起被广泛应用于LAGH及多种药物的研发；“暂时连接技术（TransCon）“是本世纪最新开发并成功应用的长效技术专利平台，这种创新技术能够以可控的方式持续释放未经修饰的原型药物，从而降低给药频率，优化治疗效果和治疗体验，具有较大的发展潜力。
这些技术的不断发展和应用，展现了医药行业的创新活力，同时也为推动生长激素市场向长效化的升级。
应用于长效生长激素（LAGH）药物开发的技术平台分类及国内外开发进展
注：1)表中获批时间为各产品全球首次获批时间；2）诺和诺德somapacitan首次获批用于儿童生长激素缺乏症的时间为2023年4月（FDA）；3）数据来源：医药魔方NextPharma数据库
进阶的LAGH长效技术
目前，在全球主要市场（欧、美、日、中）上市销售的4款LAGH产品均为每周一次皮下注射给药，仔细分析其长效技术的基本原理，会发现它们都是通过不同的方式将生长激素分子修饰或保护起来，使其分子变大，在注射到皮下后避免被机体快速代谢清除，延长药物在体内的存留时间，从而实现长效作用。
除隆培促生长素外，其余的长效生长激素采用的都是永久化修饰技术，也就是在生长激素分子上永久连接一个其它分子，如聚乙二醇（PEG）、融合蛋白、脂肪酸侧链（进入体内再结合大分子白蛋白）等，成为重组人生长激素类似物。这种永久化连接通过增加这些药物（生长激素）的分子量，虽然减缓了药物分子在体内被代谢清除的速度，但永久化修饰后的药物分子会改变天然的生长激素的分子结构，从而改变其药学特性以及生物学作用。比如，永久化修饰后的生长激素分子与生长激素受体的亲和力大幅下降，因此，需要很高的血药浓度才能达到所需的治疗作用[8, 10]。
另外，生长激素除作用于肝脏等全身生长激素受体之外，也会作用于骨骺生长板。增大到一定程度的药物分子难以进入缺乏血液供应的骨骺生长板，从而影响其与生长板中的生长激素受体结合，这部分促进生长的作用将大打折扣。
理化性质对比（每日1次生长激素 vs 已上市长效生长激素）
注：1）LAGH：长效生长激素；rhGH：重组人生长激素；hGH：人生长激素；PEG：聚乙二醇；2）来源：各药品说明书、参考资料[4-10]
隆培促生长素（lonapegsomatropin，英文商品名：Skytrofa）的长效化平台——暂时连接技术（TransCon），通过将生长激素分子与惰性载体分子（PEG）暂时连接，形成无活性的前药。生长激素分子被惰性载体巧妙地包裹和保护起来，前药注射到体内后，这样的设计使得生长激素能够避免被机体的快速代谢机制所降解，以及受体介导的清除作用，从而延长了其在体内的停留时间，实现长效作用。
与“永久化连接”不同的是，隆培促生长素前药中生长激素分子与惰性载体的连接是暂时的，注射到体内后在人体生理的PH值和体温下，连接结构会自动断开，缓慢释放出和内源性生长激素结构上完全一样的“天然”生长激素[11]，能够维持与内源性生长激素相同的组织分布和生理作用，包括直接到达骨骺生长板并促进骨骼生长的作用。
隆培促生长素TransCon技术概述示意图
来源：维昇药业招股书
隆培促生长素的研发公司Ascendis是一家总部位于丹麦的创新生物制药公司，其拥有的TransCon（暂时连接）技术平台还被用于其他需要延长半衰期的药物研发：包括近期先后在欧盟、英国、美国获批上市，用于甲状旁腺功能减退症的激素替代治疗产品Yorvipath（帕罗培特立帕肽，Palopegteriparatide）；以及现处国外3期临床试验阶段、针对软骨发育不全的那韦培肽（Navepegritde）。
维昇药业在2018年11月与Ascendis达成合作协议获得了这三款候选药物在大中华区的开发、生产和商业化权益。
长效生长激素疗效和安全性如何？
通过技术的迭代和优化，科学家以提高药物安全性、改善患者使用依从性、以及追求更卓越的疗效表现为目标，不断开发出更多的创新药物，这些药物的进步与潜在优势都必须经过临床试验的严格验证，才可能真正用于临床，造福更多患者。
如前所述，目前在欧、美、日、中这些主要市场，共有4款用于治疗儿童生长激素缺乏症（PGHD）的长效生长激素产品（LAGH）上市销售，包括仅在中国大陆上市的聚乙二醇重组人生长激素注射液（金赛）[12]；首个在欧美上市的隆培促生长素（Ascendis）[13]；以及去年先后在欧、美、日上市的Somatrogon（辉瑞）和Somapacitan（诺和诺德）[14, 15]。这些药物的3期临床试验是其获批上市的重要依据，也是评价其疗效和安全性的关键数据。
仔细研读这几款LAGH上市临床试验已发表的文章，我们发现这几项3期临床试验的设计大致相同，对照药物均为重组人生长激素日制剂，试验规模较大，样本量符合统计学要求。
但是，试验治疗周期有所不同：金赛增（聚乙二醇重组人生长激素注射液）的治疗周期为25周（约半年），其它LAGH的治疗周期均为52周或12个月（一年），后者符合NMPA现行《生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则》对试验治疗周期至少应为52周的规定。
对于临床试验的主要疗效终点（年化生长速率，AHV），其研究结论也有不同：与需要每天注射的生长激素日制剂比较，每周注射一次的长效生长激素中仅隆培促生长素达成了预设的、具有统计学差异的更优的疗效，而金赛增、Somatrogon以及Somapacitan均只达成了预设的非劣效。也就是说，只有隆培促生长素通过关键3期头对头临床试验证明了其促进生长的疗效优于日制剂。
安全性方面，4款药品的3期临床试验均证明这些LAGH与生长激素日制剂安全性相当。
据了解，维昇目前已在国内完成了隆培促生长素治疗PGHD的3期临床试验（CT301-CN）。据其公开信息显示，隆培促生长素中国3期临床试验也达成了优效于日制剂的主要终点目标，与其全球3期临床试验结果一致。即在另一个设计严格的随机对照3期临床试验中再次验证了，隆培促生长素在PGHD人群中较日制剂的长高疗效更优，且安全性较日制剂相当。
另外，我们也查询到，在隆培促生长激素 （Skytrofa）欧洲药品管理局的说明书中，也明确标注了隆培促生长素优效于生长激素日制剂（p=0.0088）的临床研究结论。由此可见，隆培促生长素是目前全球唯一经3期临床试验证实优效于日制剂的长效生长激素周制剂，有充分科学依据。
4款LAGH治疗PGHD关键3期研究疗效数据
来源：医药魔方NextPharma数据库
隆培促生长素于2021年8月在美国上市，2022年欧洲上市。据Ascendis披露的财报，Skytrofa 2023年销售额达到1.79亿欧元，同比增长397%，Ascendis预计2024年全年收入有望达到2.2-2.4亿欧元[16]。据悉，Skytrofa已在2023年第四季度一跃成为在美销售金额第一的生长激素。根据弗洛斯特沙利文报告，中国生长激素产品市场已超过美国，预计2030年将达到40亿美元，而其中长效生长激素（LAGH）的市场份额也将超过生长激素日制剂，占到74%[17]。
来源：医药魔方NextPharma数据库
今年初，维昇药业向中国国家药监局药审中心递交隆培促生长素的上市许可申请，并已获得受理，有望为中国患儿带来更新的治疗选择。
总结
近年来，随着技术的飞跃性发展，生物医药行业正经历着前所未有的全产业链条革新。政策层面更是明确指向，鼓励企业以临床价值为核心，开发真正让患者受益的创新药物。
产品迭代升级对生长激素行业的影响巨大。长效剂型生长激素因其显著提高的治疗依从性，正逐渐被市场认可，并很可能成为市场主流。在长效生长激素这一细分赛道上，国内外制药企业竞相探索，技术的迭代更新和突破尤为引人注目。这一领域的进展不仅引发了行业内的广泛关注，更成为投资者关注的焦点。
未来，我们期待在长效生长激素研发的赛道上会尽早酝酿出一个重磅产品。随着创新药领域的进一步发展，国家对创新药领域的进一步支持，我们期待生物医药能够更多地满足患者的临床需求，也期待生物医药行业迈向一个更加繁荣、更具活力的新时代。
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[1] 刘清扬, 张 娟, 后子靖等. 长效生长激素制剂研究现状及进展. 中国新药杂志 2024 年第 33 卷第 3 期
[2] 通过研究生长激素产品，探索中国儿科用药市场的机会（安永咨询报告）
[3]Jens Sandahl Christiansen, Philippe F Backeljauw, Growth Hormone Research Society perspective on the development of long-acting growth hormone preparations, European Journal of Endocrinology, Volume 174, Issue 6, Jun 2016, Pages C1–C8, https://doi.org/10.1530/EJE-16-0111
[4] Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1181;
[5] Mol. Pharmaceutics 2016, 13, 631−639
[6] PEG化重组人生长激素宣传资料
[7] NCT01947907
[8] Clinical Endocrinology. 2017;87:350–358.
[9] J Clin Endocrinol Metab, May 2017, 102(5):1578–1587
[10] Drug Design, Development and Therapy 2016:10 13–21
[11] Miller BS, Yuen KCJ. Spotlight on Lonapegsomatropin Once-Weekly Injection and Its Potential in the Treatment of Growth Hormone Deficiency in Pediatric Patients. Drug Des Devel Ther. 2022;16:2055-2066. Published 2022 Jun 29. doi:10.2147/DDDT.S336285
[12] Xiaoping Luo, Ling Hou. Long-acting PEGylated recombinant human growth hormone (Jintrolong) for children with growth hormone deficiency: phase II and phase 3 multicenter, randomized studies. European Journal of Endocrinology (2017) 177, 195–205
[13] Thornton PS, Maniatis AK, Aghajanova E, Chertok E, Vlachopapadopoulou E, Lin Z, Song W, Christoffersen ED, Breinholt VM, Kovalenko T, Giorgadze E, Korpal-Szczyrska M, Hofman PL, Karpf DB, Shu AD, Beckert M. Weekly Lonapegsomatropin in Treatment-Naïve Children With Growth Hormone Deficiency: The Phase 3 heiGHt Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3184-3195. doi: 10.1210/clinem/dgab529. PMID: 34272849; PMCID: PMC8530727.
[14] Deal CL, Steelman J, Vlachopapadopoulou E, Stawerska R, Silverman LA, Phillip M, Kim HS, Ko C, Malievskiy O, Cara JF, Roland CL, Taylor CT, Valluri SR, Wajnrajch MP, Pastrak A, Miller BS. Efficacy and Safety of Weekly Somatrogon vs Daily Somatropin in Children With Growth Hormone Deficiency: A Phase 3 Study. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jun 16;107(7):e2717-e2728. doi: 10.1210/clinem/dgac220. PMID: 35405011; PMCID: PMC9202717.
[15] Miller BS, Blair JC, Rasmussen MH, Maniatis A, Kildemoes RJ, Mori J, Polak M, Bang RB, Böttcher V, Stagi S, Horikawa R. Weekly Somapacitan is Effective and Well Tolerated in Children With GH Deficiency: The Randomized Phase 3 REAL4 Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Nov 25;107(12):3378-3388. doi: 10.1210/clinem/dgac513. PMID: 36062966; PMCID: PMC9693810.
[16]https://investors.ascendispharma.com/news-releases/news-release-details/ascendis-pharma-reports-second-quarter-2024-financial-results
[17] VISEN招股书
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