《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eBioMedicine精选论文合辑，分享给读者。
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论文精选
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全基因组关联研究确定雌酮浓度的遗传调控及其与绝经后妇女子宫内膜癌风险的关联
雌酮主要由脂肪组织生成，是主要的循环雌激素，对于绝经后女性雌二醇的生成很重要。以前的关于性激素和子宫内膜癌关系的全基因组关联研究主要集中于雌二醇和睾酮，很少涉及雌酮，并且依赖于免疫测定法。但是，由于绝经后妇女血液中雌二醇水平可能低于免疫测定法检测的下限，此方法缺乏敏感性和精确度。在本研究中，作者利用液相色谱-串联质谱法测定绝经妇女血液中雌酮的含量，并确定与其相关的遗传特征及对子宫内膜癌的影响。结果表明，与血液中雌酮浓度过低或过高相关的遗传变异在统计上也与子宫内膜癌风险显著相关，并且这种关联独立于年龄、体重指数、产次和糖尿病。然而，雌酮水平对子宫内膜癌风险变化的绝对贡献有限。这些研究结果表明，在绝经后女性中，与雌酮生物合成相关的基因调控会影响子宫内膜癌的风险。尽管雌酮对子宫内膜癌发生的贡献有限，但其生物学效应可通过其在靶组织中转化为雌二醇而被放大。这凸显了外周合成雌酮在绝经后女性健康和疾病中的重要作用。
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在中国香港造成血流感染的肺炎克雷伯菌的分子流行病学特征和临床影响
尽管一些报告将肺炎克雷伯菌引发的血流感染的流行病学和临床结果描述为严重，目前仍缺乏全面的克雷伯菌血液感染的临床流行病学监测数据。在本研究中，作者从中国香港四家医院收集了2009至2018年间的肺炎克雷伯菌菌株进行了分子分型、串线测试（string test）、药敏测试、全基因组测序和分析。他们发现，在中国香港引起血流感染的肺炎克雷伯菌遗传种类丰富，包括K. pneumoniae, K. quasipneumoniae subsp. similipneumoniae, K. quasipneumoniae subsp. Quasipneumoniae和K. variicola subsp. Variicola等，其中以KL1和KL2菌株为主。40.6%的菌株至少携带一种毒力基因iuc、iro、rmpA或rmpA2，毒力质粒与串线测试阳性结果相关性良好。8株不携带rmpADC或rmpA2基因的菌株表现为超粘膜粘稠，与wzc基因突变有关。大多数这些菌株对最新一类抗生素碳青霉烯、多粘菌素B和替加环素敏感。肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡率为43.0%。肾脏移植、机械通气和呼吸道败血症等因素是导致死亡的高风险因素。这项研究解释了中国香港地区克雷伯菌血液感染的流行病学特征，同时揭示了其高死亡率和危险因素，呼吁需要立即采取行动，制定有效方案来解决这一问题。
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单剂双抗原RNA疫苗可预防小鼠致命的克里米亚-刚果出血热病毒感染
克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean-Congo haemorrhagic fever virus，CCHFV）是一种由蜱传播的布尼亚病毒，可导致人类严重出血性疾病。目前尚无广泛批准的CCHFV疫苗。虽然只针对核蛋白的疫苗具有保护作用，但糖蛋白前体是中和抗体的目标。目前，学界对于疫苗保护的相关免疫机制尚未达成共识，也不清楚哪些病毒抗原最适合疫苗开发。在本研究中，作者评估了不同工程化糖蛋白前体构建体，以找到其适合基于甲病毒复制子的RNA疫苗的最小增强表位，并测试了两种在体内表达多种抗原的RNA疫苗方法。他们发现与原始核蛋白加糖蛋白前体疫苗接种相比，用核蛋白和仅表达Gc抗原的构建体进行疫苗接种可以在小鼠模型中产生相同的免疫原性和保护功效。此外，无论是使用单独RNA分别表达核蛋白和Gc抗原再混合使用，还是由单一RNA同时表达两种抗原，两种方法均可在小鼠体内激发保护性免疫反应。此研究为科学家后续开发CCHFV候选疫苗和其他疫苗提供了支持。
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人肠移植后受体驻留记忆T细胞库的动态建立
组织驻留记忆T细胞（tissue resident memory T cells，TRM）的传统特征是其在非淋巴组织中可持久性地存在，并在暴露于反复或持久性抗原时提供针对性的前线防御。肠移植为人们研究TRM库的建立提供了绝佳的机会，因为肠移植后需要从回肠移植物中连续取活检以进行临床监测。然而，肠道移植物中受体TRM库的动态建立以及移植物中浸润T细胞的起源、分布和特异性在很大程度上仍然未知。在本研究中，作者对肠移植受体患者的血液、淋巴组织和肠道标本进行了多色流式细胞术和下一代TCR测序分析。他们发现供体年龄≥1岁和血液T细胞大嵌合（macrochimerism）与移植受体TRM库的延迟建立相关。在移植前受体肠中可识别的TCR而不是在移植前仅在受体淋巴组织中可识别的TCR在移植后肠中的比例更高。肠移植受体配对的肠道和血液样本显示出比健康对照者更高的TCR库重叠，表明肠移植后肠道和血液交流增加。在移植的回肠和结肠以及受体的自身结肠中观察到相同受体TCR的广泛分布。在没有大嵌合现象的受体的静止期肠移植物中HvG同种异体反应性CD8 T细胞的检出率高于非HvG CD8 T细胞，这表明这些对TRM池有贡献的扩增的HvG T细胞可能会带来持续的排斥风险。这项研究为肠移植后静止期的人类TRM库提供了新颖的空间、时间和功能见解，有助于人们改进肠移植后免疫抑制治疗的方法。
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选择性剪接在心血管疾病中的治疗潜力
RNA剪接是多外显子蛋白编码mRNA和一些非编码RNA所需的重要RNA加工步骤。精确的RNA剪接可以维持基因和细胞的正常功能，而错误剪接的RNA转录则可能导致人类疾病。由基因突变或剪接调节因子失调而引起的错误RNA剪接可能会导致移码、无义介导的RNA衰变或外显子的包含/排除。遗传动物模型已经表明心脏发育和正常功能需要多种剪接因子。此外，与心血管功能和疾病密切相关的肌节和离子通道基因是选择性剪接研究的热点问题。在本综述中，作者总结了与心血管疾病相关的剪接因子及其靶点，介绍了一些可能与病理性选择性剪接靶点相关的治疗方法，并提出了该领域的突出问题和未来方向。END
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