本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2023,47：网络预发表. 本文作者：张国良 瞿介明 2023年度（2022年10月1日至2023年9月30日），各类肺部感染性疾病依然严重威胁着人们的生命健康。肺炎常见病原菌耐药性增加、结核病发病率上升且防治进程放缓、病毒持续变异流行导致真菌的易感性上升，使得呼吸感染性疾病的诊治面临诸多挑战。近一年来，在新药的开发、疫苗的研究、检测技术的进展、指南共识的更新等领域发表了众多研究成果。本文将从流行现状与疾病控制的挑战、机制认识与检测技术的进展、药物研发与治疗手段的革新、疾病预防与康复理念的提升四个方面回顾和总结呼吸感染性疾病领域在2023年发表的重要研究成果，为未来的研究和实践提供参考。 一、流行现状与疾病控制的挑战 1. 社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）和医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）病原谱的梳理及更新：近十年来，我国18岁以下儿童和青少年最常见的重症CAP（SCAP）病原体主要为呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）（21.30%）和肺炎链球菌（12.61%），而老年人中多为铜绿假单胞菌（15.37%）和流感病毒（10.94%），不同病原体的混合感染会显著增加SCAP的发病率和严重并发症的发生率。我国住院患者 HAP的发生率为3.22%~5.22%，误吸依然是HAP的重要诱发因素。近期前瞻性队列研究提示我国呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的发生率为8.37例/千机械通气日。 2023年，CHINET耐药监测数据显示我国的细菌耐药形势依然严峻。肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为29%和30%、23.3%和18.5%、78.6%和79.5%。在金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林菌株占比达到了31.7%，较2022年上升3%。此外，针对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的药物依然有限，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）仅对替加环素（敏感率96.5%）、头孢他啶-阿维巴坦（敏感率90.2%）、多黏菌素B（敏感率89.9%）和黏菌素（敏感率89.9%）保持一定的敏感性。 2. 病毒变异和持续流行以及导致真菌易感性的增加：2023年5月5日，世界卫生组织（world health organization，WHO）宣布新冠疫情已不再构成国际关注的突发公共卫生事件，但其危险性与传播性仍不容小觑。新冠病毒Omicron变异株仍是全球流行的优势毒株。Omicron变异株的突破感染、重复感染发生率增高，累积风险增加。与感染1次的患者相比，感染2次及以上的患者出现至少1种后遗症的风险增加110%，住院风险增加232%。2023年4月以来，Omicron变异株的XBB亚型及其分支占比持续高位（约90%以上）。由于参与宿主受体识别的新冠病毒S蛋白结构域的RBD区（receptor binding domain，RBD）上的大量突变，XBB亚型变异株成为免疫突破性最强的毒株。XBB变异株与Omicron其他变异株感染的症状特征类似，未见其致病力增强的证据。但我们仍需要重点关注新冠后状态（post-COVID-19 condition，PCC）所带来的负担。PCC的常见症状包括疲劳（73.31%）、咳嗽（70.02%）、浑身疼痛（58.64%）或嗅味觉消失（34.77%）等。至少10%的新冠患者在新冠感染后会出现持续症状。 值得注意的是，病毒感染持续流行导致真菌感染性疾病的激增。据报道，流感相关的肺曲霉病（influenza-associated pulmonary aspergillosis，IAPA）和COVID-19相关的肺曲霉病（COVID-19-associated pulmonary aspergillosis，CAPA）的发病率分别为20%和15%，且两者的病死率高达50%。WHO在2022年10月发布了首部《真菌病原体清单》，将新生隐球菌、烟曲霉、白念珠菌、耳念珠菌列为健康威胁的紧急优先组（critical group）。相关机制研究表明，SARS-CoV-2和甲型流感病毒会阻碍肺中性粒细胞和先天性B1a淋巴细胞协同抗真菌作用，从而允许真菌快速入侵和致病。而皮质类固醇和其他免疫抑制剂药物在COVID-19流行期间的过度使用也会增加患者对真菌感染的易感性。 3. 结核病（Tuberculosis，TB）防治进程受阻以及耐药形势严峻：2022年全球新发TB患者约1 060万，结核病发病率为133/100 000，且造成全球130万人死亡。相比2020年，结核病发病率反而上升了3.9%，中断了过去二十年持续的下降趋势。COVID-19的流行造成结核病患者就诊延迟，影响患者诊疗和TB传播控制。2022年，全球估计有41万人罹患耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）或利福平耐药结核病（Rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB），然而仅有40%的患者（175 650例）确诊并接受治疗，低于疫情前的水平（2019年为181 533例）。TB的诊疗仍面临重大挑战。尽管目前困难重重，但终结TB全球流行仍然是未来5~10年内世界各国卫生系统的新目标。 二、机制认识与检测技术的进展 在我国发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中已将“新型冠状病毒肺炎”改为“新型冠状病毒感染”，以突出新冠病毒流行株致病力减弱，仅部分感染者会进展为肺炎的疾病特征。同时，宿主免疫功能状态与肺部真菌感染进程关系密切。有研究显示免疫低下人群CD4+T细胞介导的异常免疫应答会增加IL-6和IL10的分泌，抑制巨噬细胞清除侵袭性肺曲霉的功能。而新型隐球菌感染会诱导γδ T细胞在肺部的聚集，参与IL-17A和IFN-γ的生成，介导机体对新型隐球菌的清除。 一年来，检测技术的进展助力肺部感染性疾病的快速、精准诊断。人工智能成为肺炎的流行病学研究、影像学诊断以及抗感染药物筛选等方面重要的辅助工具。监督式机器学习分类器可在24 h内直接从MALDI-TOF质谱图中预测临床菌株抗生素耐药谱，其中CRKP分离株的预测准确性可达到90%，MADLI-TOF与机器学习技术结合为抗生素耐药性的快速测定提供新方法。2023年2月发布的《下呼吸道感染宏基因组二代测序报告临床解读路径专家共识》对下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）的具体实践问题给出指导性意见，规范了宏基因组二代测序（metagenomics next generation sequencing，mNGS）在LRTI诊断中的应用场景及报告的合理解读路径，首次列举“不建议送检”的临床情况，包括免疫功能健全宿主罹患LRTI（包括重症肺炎），经过规范的经验性抗感染治疗病情已好转；LRTI已通过其他方法获得病原学结果且与临床特点相符或针对性治疗有效；以及无法获取优质标本等。9月发布的《成人呼吸道感染病原诊断核酸检测技术临床应用专家共识（2023）》，全面介绍核酸检测技术应用指南及应用场景，针对急性上呼吸道感染高危人群（老年人、儿童、孕妇、合并基础疾病患者等），可采用实时荧光PCR、核酸即时检测等技术以实现病原体的快速筛查和早期诊断；针对免疫功能正常、存在住院风险的气管支气管炎症患者以及HAP/VAP患者，采用多靶标病原体核酸检测技术，可缩短抗生素使用时间和患者住院时间。 病原靶向测序（targeted next-generation sequencing，tNGS）技术不同于广覆盖、无偏倚的mNGS技术，可检测特定病原体以及特定基因组区域，在检测MDR-TB领域具有巨大可靠性与前景，tNGS检测异烟肼、利福平、莫西沙星及乙胺丁醇耐药性的合并敏感度均大于95%，未来可作为针对MDR-TB的常规诊断手段。此外，现代分子生物技术如基因Xpert MTB/RIF检测、基因编辑技术和干扰素-γ释放试验（interferon-γ release assay，IGRA）等为TB的早期诊断和耐药性检测提供了新的补充。研究显示，粪便样本的Xpert-Ultra技术检测结核杆菌敏感度为79.45%，特异度为100.00%，通过对粪便标本进行Xpert-Ultra技术检测，成为针对无法咳痰患者肺结核诊断的一种有效策略。 此外，通过易采集的痰液样本的多组学标志物综合模型（包括4个宿主基因：RP11.513M16.8、RPL23AP48、TECTB、RNU1.36P以及两个临床特征：中性粒细胞/淋巴细胞比、年龄），能够高效预测SCAP患者不良结局，有助于未来临床应用及推广，改善SCAP患者的预后。 三、药物研发与治疗手段的革新 奥马环素作为拥有口服或静脉剂型的新型四环素类抗菌素，对常见的CAP病原菌（包括肺炎链球菌和非典型病原体等）具有良好的体外抗菌活性。2023年7月，依拉环素在国内上市，可覆盖常见多重耐药菌革兰氏阴性菌，研究显示依拉环素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌队列的30 d病死率为21.9%，且不良事件发生率较低（仅2.1%）。同时基于肺炎患者病情综合评估的个体化治疗已逐步被认可。如给予一定剂量的氢化可的松（200 mg/d，疗程4~8 d），可将SCAP死亡风险降低约50%。对有吸入风险的HAP患者，接受哌拉西林/他唑巴坦治疗相较于头孢吡肟治疗有更低的病死率。由革兰阴性菌所致的VAP成人患者，相比于长效疗程（≥10~15 d），缩短抗生素治疗时间（≤8 d）不会导致VAP复发率增加。 2023年4月，首个有关Paxlovid治疗具有严重合并症的Omicron感染患者研究显示，Paxlovid治疗没有显著降低患者28 d的全因死亡风险和SARS-CoV-2 RNA清除时间，患者未有明显的临床获益，因此，Paxlovid不推荐用于治疗该类患者，包括存在免疫抑制性疾病、慢性阻塞性肺疾病、高血压并发靶器官损伤、急慢性心功能不全、慢性肾功能不全等。与此同时，先诺特韦/利托那韦片组合作为国内首款上市的针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂，用药5 d可将病毒载量下降超96%且安全性良好。氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）也是我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物，Ⅲ期临床试验结果显示VV116在至持续临床恢复时间、至持续症状消失时间以及核酸转阴时间等疗效方面不劣于辉瑞研发的Paxlovid。此外，可利霉素、普克鲁胺、FB2001、GS221等国产抗新冠病毒新药仍在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 针对耐药结核分枝杆菌的感染，WHO推荐使用贝达喹啉（Bedaquiline）、普托马尼（Pretomanid）、利奈唑胺（Linezolid）和莫西沙星（Moxifloxacin）组成的6个月BPaL/M治疗方案，对高度耐药结核有着疗程短、治愈率高、安全性好等优势。国内研究显示，利奈唑胺联合莫西沙星和阿米卡星可有效缩短XDR-TB患者致病结核分枝杆菌转阴时间。 艾沙康唑作为新型治疗侵袭性曲霉病和毛霉病的抗真菌药在2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2021年在国内获批上市。2023年，我国发布的《艾沙康唑临床应用专家共识（2023版）》提出，艾沙康唑可作为CAPA的一线治疗药物。此外，泊沙康唑也可用于侵袭性曲霉病以及隐球菌感染的挽救性治疗。 四、疾病预防与康复理念的提升 1. 疫苗研发进展：疫苗接种仍然是阻断病毒、结核等呼吸感染性疾病传播和预防重症最有效的途径。 随着针对新冠病毒原始毒株疫苗的保护性能下降，针对Omicron变异株的疫苗是2023年疫苗更新研发的重点。国外建议接种由辉瑞-BioNTech和莫德纳研发的同时针对原始毒株和Omicron BA.4、BA.5变异株的二价mRNA疫苗。在我国灭活疫苗仍是应用最为广泛的疫苗类型。研究显示灭活疫苗能通过“训练天然免疫”的机制，发挥强有力的抗病毒作用：接种3次增强剂灭活病毒疫苗通过诱导“训练天然免疫”促进单核细胞的活化和成熟、记忆效应性T细胞的极化、并抑制病理性调节性T细胞（Treg）的扩增，从而触发保护性免疫效应。2023年8月，我国将威斯克生物/川大华西研发的重组三价新冠病毒（XBB+BA.5+Delta变异株）三聚体蛋白疫苗纳入紧急使用，以应对XBB变异株在国内的流行。 鉴于肺炎病原体的感染模式存在年龄依赖性，建议以年龄为依据计划接种相关疫苗以预防肺炎或降低重症肺炎发生率，包括流感疫苗和肺炎链球菌疫苗等。2023年我国使用的流感疫苗包括三价灭活疫苗（IIV3）和三价减毒活疫苗（LAIV3）。国内的前瞻性血清流行病学研究显示，重复接种流感疫苗可诱导与首次接种相似的免疫保护，但是免疫反应有所不同。 2023年5月3日，葛兰素史克公司研发的全球首款重组RSV疫苗Arexvy获得FDA批准，针对60岁以上老年人可将发生RSV感染风险降低82.6%。辉瑞公司研发的RSV二价预融合F亚单位疫苗（RSVpreF）是首个FDA批准的可孕妇注射疫苗，以保护出生6个月内的婴儿免受由RSV引起的下呼吸道疾病。Ⅲ期临床数据显示，在婴儿出生后90和180 d，RSVpreF疫苗在减少需医疗护理的RSV相关严重下呼吸道疾病的有效率分别为81.8%和69.4%，且安全性良好。 卡介苗（bacille calmette-guerin，BCG）是唯一获得广泛使用的结核疫苗。BCG对儿童仍然有效，但对成年人保护效力不足。M72/AS01E疫苗是由Mtb32A抗原、Mtb39A抗原和佐剂AS01E组成的抗TB疫苗，Ⅱb期显示出其在降低成人潜伏性感染TB发病率方面超过50%的有效性，有望成为预防TB最有效的疫苗，目前正处于Ⅲ期临床阶段。我国进入临床试验阶段的TB疫苗有4款，分别是无细胞耻垢分枝杆菌疫苗、注射用母牛分枝杆菌（微卡疫苗）、冻干重组结核病疫苗以及皮内注射用卡介苗。其中，微卡疫苗的Ⅲ期临床试验结果显示在预防潜伏性结核感染者发生结核疾病的保护效力为54.7%，60岁老年人常规接种可减少约20%的TB负担。 2. 其他预防和康复手段：2023年国内关于替沙格韦单抗/西加韦单抗的研究显示，其在预防新冠肺炎重症方面具有良好的效果，包括降低住院率和病死率。但在针对不同毒株血清中和能力方面，替沙格韦单抗/西加韦单抗对BA.2、BA.2.75和BA.5变异株保持中和活性，然而对 BA.2.76、BF.7、BQ.1.1 和 XBB.1.5 的中和活性降低显著。前瞻性队列研究显示，健康的生活习惯与PCC风险降低可能相关，包括健康体重、从不吸烟、每周至少150 min的中度至剧烈运动、高质量饮食以及充足睡眠等，成为预防PCC简单可行的方案。 结核病的预防方面，环境细颗粒物与结核病发病率关联研究发现，20%的结核病患者可归因于PM2.5暴露，加强监测和控制空气污染有利于控制结核病的流行。Meta分析显示，预防性治疗可有效降低结核病发病率，其中，异烟肼与链霉素联合治疗方案效果最佳。此外，营养支持可有效促进耐药结核的治疗效果。 本文编辑：吕小东