本文来源：白血病·淋巴瘤, 2024,33(1) : 1-11.

白血病是最常见的血液系统肿瘤，我国白血病发病率约为每年6.21/10万。成年人急性淋巴细胞白血病（ALL）占成年人急性白血病的20%～30%，其中急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）占成年人ALL的75%。成年人B-ALL复发率高，复发后患者预后较差，中位总生存（OS）时间仅为2～6个月，缺乏有效的临床治疗手段。近年来，双特异性抗体、抗体偶联药物等新型药物的应用，在一定程度上改善了复发或难治B-ALL（r/r B-ALL）患者的疗效，但中位OS时间仅为7.7个月，依然存在巨大的临床需求未被满足。

自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为一种具有前景的免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了优异的疗效。目前已有两款CAR-T产品于国外获批用于r/r B-ALL患者。纳基奥仑赛注射液（inaticabtagene autoleucel）是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T治疗产品，拥有全球独特的CD19单链抗体（scFv）HI19a结构和国际领先的生产制造工艺，先后获得国家药品监督管理局多项新药临床试验许可（IND），并获得国家药品监督管理局药品审评中心"突破性治疗药物"认定和美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格认定（ODD）。该产品已于2022年11月递交了新药上市申请（NDA），并于12月13日获得正式受理，12月22日获得优先审评资格认定。

为规范纳基奥仑赛注射液的临床应用，保障医疗质量和医疗安全，维护ALL患者的健康权益，专家组成员结合国内外相关研究数据制定本指导原则。本指导原则涉及纳基奥仑赛注射液临床应用的全流程管理，旨在帮助临床医师应对和解决纳基奥仑赛注射液应用过程中遇到的问题。

1　适应证

纳基奥仑赛注射液获批用于治疗18岁以上成年r/r B-ALL患者。

2　临床研究

纳基奥仑赛注射液关键性注册临床研究HY001201研究（NCT04684147）为一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期研究，纳入18～65岁的r/r B-ALL患者，其主要终点为3个月时的总缓解率[ORR，以完全缓解（CR）+伴血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）计算]。截至2022年9月27日，该研究中共有39例患者接受了CAR-T输注，CAR-T制备成功率为100%。基线特征显示，患者最大年龄为58岁，中位年龄为33.5岁，难治患者比例高达82.1%（其中原发难治患者占23.1%），具有高危细胞遗传学特征（TP53缺失、MLL重排等）患者比例达64.1%，61.5%患者原始/幼稚细胞比例>50%，提示大多数患者处于难治、伴高危遗传学特征、肿瘤负荷高的状态。

疗效数据显示，患者治疗后3个月内ORR达82.1%，3个月时ORR达64.1%（表1）。中位随访8个月，所有输注患者的中位缓解持续时间（DOR）、无复发生存（RFS）和OS均未达到。对于3个月时仍处于缓解状态的患者，其缓解更为持久，预计12个月的DOR率、RFS率与OS率分别为80%、80%和85.6%；在未接受造血干细胞移植的情况下，缓解时间最长的患者已持续缓解超过18个月，且仍在缓解中。此外，对于3个月时仍处于缓解状态的患者，无论其后续是否接受造血干细胞移植，OS差异均无统计学意义。

安全性方面，与国外上市的同类产品相比，纳基奥仑赛注射液应用后≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率均较低，分别为10.3%和7.7%，所有患者经对症处理后均恢复，未发生因CRS、ICANS所致的死亡（表2）。

HY001201研究结果证实了纳基奥仑赛注射液在我国成年r/r B-ALL患者中的疗效与安全性。截至2022年9月27日，纳基奥仑赛注射液在已开展的r/r B-ALL临床研究（包括注册性Ⅱ期、Ⅰ期和IIT研究）中已治疗超过100例中国患者。

3　患者筛选及基线评估

患者筛选的目的是评估纳基奥仑赛注射液治疗的可行性，包括患者病史、体能状况、脏器功能、疾病状态等多个影响因素（表3），继而对其重要指标进行基线评估（表4）。评估参考的主要标准包括CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版）、接受CAR-T治疗的成年人和儿童的管理：欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）、ISCT和EBMT联合认证委员会（JACIE）和欧洲血液学协会（EHA）2021年最佳实践建议以及HY001201研究（CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治ALL的Ⅱ期临床试验）。

4　白细胞单采

4.1　单采评估原则

（1）单采前需评估患者前序治疗药物的洗脱期（表5）；继而进行体能状态、活动性感染等评估，并通过血常规及凝血功能检查、电解质和肝肾功能、病毒和梅毒螺旋体感染病原学检查（表6），判断患者是否满足研究中心单采相关要求。（2）应根据研究中心单采室单采相关操作指南进行单采；单采前后应测量患者血压、体温和其他生命体征；单采中密切观察并评估疑似不良反应，包括呼吸急促、低血压、发热、低钙血症等。（3）单采后仍需密切观察和处理单采后不良反应，如中心静脉置管潜在并发症、抗凝剂相关代谢性碱中毒、过敏反应、电解质紊乱、凝血因子消耗等。

4.2　白细胞单采注意事项

（1）使用符合要求的单采机（使用Spectra Optia/COBE Spectra/com.tec采集系统或Fenwal Amicus分离系统）进行单采操作。（2）单采过程中使用的抗凝剂必须是枸橼酸钠。（3）单采过程中处理的全血容量需根据单采供者的绝对淋巴细胞计数（ALC）进行判断及调整。若ALC≥0.5×109/L，处理的目标全血量为7～12 L；若ALC<0.5×109/L，处理的目标全血量为12 L。（4）单个核细胞（MNC）为CAR-T生产的关键物料，其质量对生产过程及产品质量具关键影响，要求采集细胞数至少1×109 MNC。（5）白细胞单采产物（APH）总体积一般为40～120 ml。（6）采集袋应使用热合机进行密封。热封至少2次，两次热封间隔至少3 cm。

5　桥接治疗

B-ALL为高侵袭性疾病，有可能出现疾病快速进展，对于部分疾病进展迅速的B-ALL患者，需要在单采后回输前进行桥接治疗，旨在降低疾病负荷并降低CAR-T免疫毒性，防止疾病进展导致脏器功能或其他不良反应，影响清淋化疗及纳基奥仑赛注射液细胞输注。若CAR-T制备周期内，临床医师判断患者处于稳定的低肿瘤负荷情况下可不进行桥接治疗。

桥接方案应由多学科团队在评估患者对既往治疗反应、总体肿瘤负荷和肿瘤累及部位等进行决策，应以不良反应最小化为原则，如MP（6-巯基嘌呤+泼尼松）方案，以保障患者能够按期进行清淋预处理和纳基奥仑赛注射液细胞回输。桥接化疗方案应充分考虑CAR-T输注时间，一般建议：（1）CAR-T输注前4周内不使用聚乙二醇-门冬酰胺酶；（2）CAR-T输注前1周内不使用蒽环类、长春碱类、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、门冬酰胺酶等；（3）CAR-T输注前3 d内不使用糖皮质激素、羟基脲、酪氨酸激酶抑制剂。其他药物洗脱期建议，如CAR-T输注前1周内不进行放疗（肺部放疗需间隔2周，CNS部位放疗需间隔8周）；CAR-T输注前1周内不进行鞘内治疗。

6　清淋化疗

6.1　清淋化疗的目的及评估

清淋化疗的目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于CAR-T扩增的免疫微环境，防止免疫排斥。清淋化疗前需确认CAR-T已完成制备且符合质量放行标准，并评估患者的疾病负荷以及各项检查指标（表7）。

6.2　清淋化疗基本要求

所有患者均应进行清淋化疗，建议在纳基奥仑赛注射液输注前5 d内进行。清淋化疗推荐方案：氟达拉滨25～30 mg/m2，通常不超过50 mg，1次/d，连续使用3或4 d；环磷酰胺500 mg/m2，1次/d，连续使用2 d或300 mg/m2，1次/d，连续使用3 d。一般于化疗结束第2、3天回输纳基奥仑赛注射液细胞；清淋化疗的2种药物需在同一天开始使用。临床医师可根据患者实际情况对清淋方案进行调整。

若患者清淋化疗完成超过2周仍未完成输注，建议医师根据患者临床情况重新评估后决定是否重新进行清淋化疗。

7　成品交付

追溯系统是基于鉴别链（COI）和管控链（COC）建立完善的患者身份链识别和产品监管链的全流程管理系统，以确保纳基奥仑赛注射液细胞治疗产品在全生命周期内保持连续性、唯一性、系统性。所有患者全程均使用唯一追溯码，以避免混淆。

当装有纳基奥仑赛注射液的运输箱送至医院时，负责接收的工作人员需核对产品信息，并检查运输箱是否完整。打开运输箱前，使用COI/COC系统扫描运输箱标签，获得包括患者姓名、追溯码、编号、证件号等信息，确认信息与患者身份识别信息相符，确认产品在使用有效期范围内。打开运输箱，查看温度计是否有超温提示，并核对随行物品及文件是否齐全，包括纳基奥仑赛注射液产品检验报告、运输标签及运输接收单、输注使用计划单等。

8　输注

8.1　输注前患者评估

纳基奥仑赛注射液输注前需再次进行患者评估，见表8。

8.2　输注前注意事项

（1）输注前和输注后恢复期间，确保医疗机构备有至少2次治疗剂量的托珠单抗和完善的急救设备及药物。（2）使用约37 ℃水浴复苏本品（5 L以上容积为佳），直至产品袋中无肉眼可见冰晶。复苏过程中细胞制剂不可以接触水浴锅锅壁和底部格栅；全过程须手持，不可脱手。一旦复苏完成，应尽快输注；纳基奥仑赛注射液复苏后在20～25 ℃条件下可以保存1 h。（3）应使用带滤网的双头输液器建立静脉通路输注纳基奥仑赛注射液，在细胞输注前用0.9% NaCl溶液冲管。不应使用白细胞过滤器。

8.3　输注剂量及要求

仅供自体一次性静脉输注使用，推荐剂量为0.5×108 CAR-T活细胞，剂量范围是0.25×108～0.5×108 CAR-T活细胞（±20%，即0.2×108～0.6×108 CAR-T活细胞）。输注体积根据CAR-T（即CD3+ CAR+ T）活细胞数及推荐剂量计算。

通过重力可在15 min内将每袋产品袋内所有内容物输入患者体内。每袋产品袋中全部内容物输注完毕后，用15～20 ml 0.9% NaCl溶液以同样的输注速度冲洗2～3次并输注，确保所有产品均输入患者体内。使用方法等详见产品说明书。

8.4　输注相关不良反应防治及监测

（1）输注不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、寒战、发热，以及罕见的严重呼吸抑制、神经毒性和心律失常等。为降低输液反应的发生风险，纳基奥仑赛注射液输注前约1 h可常规给予患者抗过敏药，如异丙嗪或苯海拉明。（2）由于皮质类固醇激素可能干扰本品的活性，故应避免给患者使用全身性治疗剂量的皮质类固醇激素，但允许使用生理替代剂量的皮质类固醇激素（如泼尼松10 mg/d）。（3）输注CAR-T前，应在患者床边准备吸氧、吸痰等设备和包括肾上腺素在内的紧急抢救药物。告知患者如有气促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不适时，需及时向医护人员报告。（4）输注中和输注后4 h，需密切关注患者生命体征，包括体温、血压、心率、呼吸、血氧饱和度。如果患者的生命体征在输注后4 h不稳定，则应根据临床指征持续观察直至生命体征稳定。（5）发生输注不良反应时应减慢或暂停输注CAR-T，再次核查细胞制剂信息。如患者输注不良反应症状不能缓解或持续加重，应立即停止输注，如临床判断输注不良反应为过敏导致，应立即进行抗过敏治疗和抢救，并同时检测CAR-T制剂和患者外周血病原微生物，对患者外周血超敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）、血常规、细胞因子等炎症指标进行检测。如考虑存在病原微生物污染的可能性，应使用广谱抗生素。有条件的单位在CAR-T回输后，应使用流式细胞术或聚合酶链反应（PCR）定期监测体内CAR-T动态变化，为早期判断临床疗效、鉴别诊断CAR-T相关不良反应提供依据。

9　不良反应管理

9.1　输注后患者管理

（1）建议至少输注后2周内患者需留院监测（至少1次/d），并在接下来的2周内（输注后的第3周和第4周）生活在医疗机构附近继续观察，以便在出现严重不良反应时及时获得相应的治疗。（2）护理人员需做好患者教育，告知并监督患者及家属做好输注后的注意事项。（3）给患者发放患者及家属提示手卡。告知患者出现相关情况[发热（体温≥38 ℃）、呼吸困难、寒战、意识模糊、言语不利、头晕目眩、严重的恶心呕吐或腹泻，心动过速或心律不齐、严重疲劳或虚弱]时立即就医，且务必告知医护人员接受过纳基奥仑赛注射液治疗。

9.2　输注后早期（输注结束至输注后28 d）不良反应管理

9.2.1　CRS

CRS是CAR-T输注后最常见的并发症，与r/r非霍奇金淋巴瘤接受CAR-T治疗相比，r/r B-ALL接受CAR-T治疗后CRS发生率更高，且往往更重，因此对于r/r B-ALL接受CAR-T治疗后的CRS应高度重视，早发现、早诊断、早干预。CAR-T治疗后细胞因子释放导致发热、低血压、低氧血症、心动过速、肝功能损害、肾功能损害、心功能损害、凝血功能障碍等一系列临床症状。

基于患者临床表现，参考依据美国移植与细胞治疗学会ASTCT分级标准进行CRS分级。1级CRS：表现为发热（体温≥38 ℃，伴或不伴其他体征），且排除其他发热原因。临床处理包括非甾体抗炎药控制体温；排除可能的感染病原（血、尿、痰培养，肺部影像学检查等）；如合并粒细胞缺乏时应用广谱抗生素；如非甾体抗炎药应用后体温>39 ℃超过10 h或持续性发热超过3 d，可考虑应用白细胞介素6（IL-6）受体拮抗剂托珠单抗，体质量<30 kg每次应用12 mg/kg，体质量≥30 kg每次应用8 mg/kg，单次剂量不超过800 mg，每8 h可重复给药，24 h内给药不超过3次。2级CRS：表现为发热（体温≥38 ℃）伴低血压（不需应用血管升压药）和（或）低氧血症（需要低流量吸氧）。临床处理包括在上述1级CRS临床处理方案基础上，应用0.9% NaCl溶液10～20 ml/kg加强补液治疗，如有必要可重复补液以维持血压；如低血压经补液治疗效果不佳，可考虑应用托珠单抗；低流量吸氧支持；如患者具有重度CRS高危因素（CAR-T输注3 d内出现CRS表现、高肿瘤负荷、合并其他基础疾病）或低血压经托珠单抗治疗效果不佳或低灌注症状进展迅速，应用地塞米松10 mg，每6 h 1次或甲泼尼龙1～2 mg/kg，每6～12 h 1次。3级CRS：表现为发热（体温≥38 ℃）伴低血压（需要1种血管升压药联合或不联合血管升压素）和（或）低氧血症（需要高流量鼻导管、面罩吸氧，无需机械通气）。临床处理包括在2级CRS临床处理方案基础上，应用血管活性药物维持血压并进行心脏超声评估；应用托珠单抗联合糖皮质激素治疗，如疗效不佳地塞米松可加量至20 mg，每6 h 1次；应用高流量吸氧。如果上述治疗效果不佳，可考虑行血浆置换。4级CRS：表现为发热（体温≥38 ℃）伴低血压（需要多种升压药，但不包括血管升压素）和（或）低氧血症（需正压机械通气，如持续呼吸道正压通气、双水平正压通气、插管和机械通气）。临床处理包括患者应转移至重症监护室（ICU）加强监护治疗；继续应用补液、托珠单抗、糖皮质激素、血管活性药物治疗，加强血流动力学监测；可应用大剂量甲泼尼龙（1 g/d）冲击治疗，如临床症状好转，迅速减量；应用正压机械通气维持呼吸功能。如果上述治疗效果不佳，可考虑行血浆置换。一旦怀疑患者发生CRS，参考CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版）推荐的CRS处理原则进行分级处理；注意回输前应确保输注医疗单位有2次处方剂量的托珠单抗可用。如果患者出现≥2级CRS（如对补液无反应的低血压，或低血氧需要吸氧）则应进行持续心电监护和血氧饱和度监测。严重的CRS患者应考虑进行超声心动图检查以评估心功能。发生严重危及生命的CRS时考虑重症监护支持。

9.2.2　ICANS

ICANS是CAR-T等免疫效应细胞引起的神经系统不良反应，表现为神经及精神系统一系列临床症状，包括精神状态的改变、失语、不同程度的意识障碍、偏瘫或癫痫等。ICANS多在CRS后出现，也可能伴随CRS发生或在CRS前出现。

ICANS诊断主要根据免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分（表9），结合患者临床症状和影像学改变，并排除其他神经系统疾病，如颅内感染、颅内出血和原发病中枢累及等，必要时可进行脑脊液流式细胞学检测。

ICANS分级参考ASTCT分级标准。1级ICANS：ICE评分7～9分，患者可自主苏醒，无颅内压升高、癫痫发作、脑水肿等。临床处理包括支持治疗，即注意休息，可选择头部抬高体位（通常与床面呈30°），以增加静脉回流，防止误吸，吸氧补液，暂禁食、禁饮；若吞咽能力受损，将所有口服药物和（或）营养物质转换为静脉注射；积极控制体温，出现发热时可予物理降温措施和布洛芬等非甾体类药物，高热持续不退患者可使用冰毯辅助降温。避免使用抑制中枢神经系统（CNS）的药物；对于烦躁不安的患者，可使用低剂量劳拉西泮或氟哌啶醇；眼底镜检查以评估视乳头水肿程度；头颅平扫/增强磁共振成像（MRI）；诊断性腰椎穿刺，测量脑脊液压力；如患者有局灶性周围神经功能缺损，则行相关椎体MRI；若无法行MRI检查，可选择CT；如果ICANS同时并发CRS，则考虑使用托珠单抗8 mg/kg静脉滴注进行抗IL-6治疗，单次最大剂量800 mg，必要时每8 h可重复1次，最多使用4次。2级ICANS：ICE评分3～6分，患者可被声音唤醒，无颅内压升高、癫痫发作、脑水肿等。临床处理包括继续1级ICANS的相关检查和处理，可静脉使用地塞米松10 mg，每6 h 1次，或静脉使用甲泼尼龙1 mg/kg，每12 h 1次；若伴有≥2级的CRS，则考虑转入ICU治疗。3级ICANS：ICE评分0～2分，患者可被触觉刺激唤醒，局灶性或全身性癫痫，可短时间内缓解；或脑电图显示的非痉挛性癫痫，经干预后可缓解。神经影像学检查示局灶/局部脑水肿。临床处理包括继续2级ICANS的相关检查和处理，建议患者转入ICU，神经内外科会诊协同诊治。如患者ICANS持续≥3级，则考虑每2～3 d重复神经影像学检查（MRI或CT）。如患者伴有3级及以上视乳头水肿，伴影像学脑水肿征象或脑脊液压力≥20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），需进行脑水肿对症处理：应用大剂量糖皮质激素如地塞米松10 mg每6 h 1次或甲泼尼龙1 g/d；将患者床头端抬高至30°；应用甘露醇或高渗盐水进行脱水治疗；如果患者有Ommaya囊，引流脑脊液至脑脊液压力<20 mmHg；每日行头颅CT，并根据临床情况调整用药，以防止脑水肿复发。4级ICANS：表现为ICE评分0分（患者无法被唤醒且无法参加ICE评估），患者不能唤醒或需要有力或反复接触刺激唤醒；或昏迷；危及生命的长时间癫痫发作（>5 min）；或反复的临床发作或异常放电，发作间期未恢复至基线；运动异常表现为深部局灶性运动无力，如偏瘫或轻瘫。神经影像学检查示弥漫性脑水肿；或去大脑强直/去皮质强直；或第Ⅵ脑神经麻痹；或视乳头水肿；或库欣三联征。临床处理包括在3级ICANS处理方案基础上，可考虑机械通气；抗癫痫治疗，即患者出现惊厥性癫痫持续状态时，在神经内科医师指导下控制癫痫发作，可应用苯巴比妥、劳拉西泮等；对于非惊厥性癫痫持续状态，可应用地西泮，如治疗后控制不佳或反复，可在专科医师指导下应用麻醉药物；持续脑电图监测。ICANS处理措施参考CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版）和CAR-T治疗相关神经系统不良反应管理中国专家共识（2022年版）。当患者首次出现轻度神经症状时，如嗜睡、失语或精神恍惚，应首先考虑预防性使用抗癫痫药物，如左乙拉西坦；对有癫痫、肿瘤累及CNS或头颅MRI、脑电图有异常的患者或其他CNS疾病史或有CNS放疗史或其他CNS治疗史的患者，也应考虑在纳基奥仑赛注射液给药前预防性给予左乙拉西坦；在纳基奥仑赛注册性临床试验方案中，建议回输前1天至回输后30天预防性使用左乙拉西坦。

另外，由于纳基奥仑赛注射液输注后可能发生神经系统不良反应，可能出现神经或精神状态的改变，患者接受治疗后会有意识水平和（或）协调功能的下降（如嗜睡、意识模糊、虚弱、暂时性记忆和协调问题）。建议患者用药后8周内应避免驾驶或从事有危险的工作、操作、运动或活动，如避免操作重型机械或有潜在危险性的机械。

9.2.3　感染

感染是除CRS和ICANS外常见的CAR-T治疗不良反应之一，常见于CAR-T输注后的30 d内，并且多为细菌性感染或呼吸道病毒感染，侵袭性真菌感染相对罕见，有时也可能为真菌、细菌合并感染。部分感染可能会危及生命，须尽早明确病因。

经验性的抗感染治疗和机构的抗感染治疗规程不应该因假定为CRS而推迟，医生需要考虑患者中性粒细胞减少的持续时间。具体的预防和处理措施应以各医疗机构相关抗感染治疗规程为准，感染分级可根据美国国家癌症研究所（NCI）通用不良事件术语标准（CTCAE）5.0版进行评估，防治用药可参考CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版）、接受CAR-T治疗的成年人和儿童的管理：EBMT/JACIE/EHA 2021年最佳实践建议、CAR-T治疗NHL不良反应临床管理专家共识等。

9.2.4　噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）

HLH/MAS是一组由于促炎性细胞因子大量释放、巨噬细胞和淋巴细胞的过度活化、伴随吞噬血细胞现象的综合征。在CAR-T治疗过程中，HLH/MAS常继发于中重度CRS，应注意与CRS、感染及CAR-T输注后骨髓抑制相鉴别。

传统HLH/MAS诊断标准不完全适合CAR-T治疗相关的HLH/MAS，部分学者提出CAR-T治疗相关HLH/MAS往往有以下临床表现：铁蛋白> 10 000 μg/L、肝功能不全（胆红素、氨基转移酶升高）、肾功能不全（尿量减少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像学有肺水肿证据）以及骨髓穿刺/组织器官活组织检查提示组织细胞噬血现象。

CAR-T治疗相关HLH/MAS具体分级可根据NCI CTCAE 5.0版进行评估，并参照CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版）进行处理。

9.3　输注后中长期（输注后28 d后）不良反应管理

CAR-T输注后中期可能出现的不良反应包括B淋巴细胞发育不良和低丙种球蛋白血症、长期血细胞减少、病毒再激活等。根据CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版）和接受CAR-T治疗的成年人和儿童的管理：EBMT/JACIE/EHA 2021年最佳实践建议，推荐在此阶段需要进行的检查及其频率见表10。

9.3.1　B淋巴细胞发育不良和低丙种球蛋白血症

CAR-T靶点会累及正常B淋巴细胞，造成肿瘤脱靶毒性，导致B淋巴细胞缺陷，从而导致低丙种球蛋白血症，因此B细胞发育不良可作为监测CD19特异性CAR-T活性的指标。具体分级可根据NCI CTCAE 5.0版进行评估。建议CAR-T治疗后3个月内应每月监测患者血清IgG水平，对血清IgG<4 000 mg/L或出现严重感染的患者可输注丙种球蛋白；3个月后若患者仍血清IgG<4 000 mg/L或出现严重感染，则继续进行丙种球蛋白替代治疗。

9.3.2　长期血细胞减少

长期血细胞减少为血细胞减少超过28 d或淋巴细胞清除化疗后3个月。在血细胞减少恢复后可能发生迟发性血细胞减少或两系减少。血细胞减少具体分级可根据NCI CTCAE 5.0版进行评估。

CAR-T输注后应密切监测血细胞计数并给予对症支持治疗，适时输注血制品，降低骨髓抑制期感染及相关不良反应以保证患者治疗的顺利进行。通常在14 d的CRS窗后可考虑使用造血刺激因子[禁用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）]，但长期使用造血刺激因子的作用尚不明确；若为迟发CRS，应待CRS缓解后再应用造血刺激因子。

9.3.3　病毒再激活

CAR-T治疗可诱导持久的B淋巴细胞消减，是诱发HBV再激活的高危因素。HBV再激活多发生在细胞输注后6个月内。对HBV慢性感染者，即便在CAR-T治疗中预防性使用核苷（酸）类似物（NA），仍有5.3%～20.0%的患者发生HBV再激活；预防性使用NA可能会降低CAR-T治疗相关的HBV再激活风险。目前并没有确切的证据提示HBV感染会影响CAR-T疗法的安全性和有效性。

CAR-T治疗相关HBV再激活的防治策略参考靶向B细胞和浆细胞的CAR-T治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021年版）。

10　长期（输注100 d后）随访

目前关于CAR-T治疗的长期效应所知较少，建议在长期随访中应组建包括治疗医生、专科医生、长期随访人员、数据管理者等的多学科诊疗（MDT）团队，定期监测患者的疾病状态、评估纳基奥仑赛注射液治疗的远期效应等。输注100 d后的长期随访建议见表11。

11　结语

纳基奥仑赛注射液可特异性靶向CD19阳性肿瘤细胞，诱导T细胞活化、增殖并发挥细胞毒作用，从而杀伤靶细胞。目前研究结果证实，纳基奥仑赛注射液在成年人r/r B-ALL中显示出了良好的疗效和安全性，为该类患者提供了全新的治疗选择；此外，纳基奥仑赛注射液治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤、儿童r/r B-ALL患者等的临床研究也正在进行中。随着临床研究的深入和规范化临床应用的开展，纳基奥仑赛注射液将更好地用于CD19阳性恶性血液肿瘤患者的治疗，使更多患者从中获益。

执笔专家　王迎

专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）　陈苏宁（苏州大学附属第一医院）、杜欣（广东省人民医院）、杜新（深圳市第二人民医院）、高素君（吉林大学第一医院）、贡铁军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、胡建达（福建医科大学附属第二医院）、胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄河（浙江大学医学院附属第一医院）、黄亮（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、黄晓军（北京大学人民医院）、纪春岩（山东大学齐鲁医院）、江明（新疆医科大学第一附属医院）、金洁（浙江大学医学院附属第一医院）、景红梅（北京大学第三医院）、李剑（北京协和医院）、李萍（同济大学附属同济医院）、李玉华（南方医科大学珠江医院）、梁爱斌（同济大学附属同济医院）、刘启发（南方医科大学南方医院）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、梅恒（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、牛挺（四川大学华西医院）、沈志祥（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、宋献民（上海市第一人民医院）、宋永平（郑州大学第一附属医院）、童春容（北京博仁医院）、王建祥（中国医学科学院血液病医院）、王三斌（解放军联勤保障部队第九二〇医院）、王少元（福建医科大学附属协和医院）、王迎（中国医学科学院血液病医院）、王荧（苏州大学附属第一医院）、魏旭东（河南省肿瘤医院）、徐开林（徐州医科大学附属医院）、徐雅靖（中南大学湘雅医院）、颜晓菁（中国医科大学附属第一医院）、俞康（温州医科大学附属第一医院）、张曦（陆军军医大学第二附属医院）、张义成（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、赵东陆（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、周红升（南方医科大学南方医院）、朱小玉（中国科学技术大学附属第一医院）

本文编辑：郎华