本文来源：中华内分泌代谢杂志, 2023,39(11) : 994-998. 本文作者：毛王佳 宗冠男 高媛 闫姗 程晓芸 美国糖尿病学会(American Diabetes Association, ADA)学术会议是全球大规模的糖尿病学术盛会之一，旨在传递糖尿病研究、预防及管理方面的前沿进展。第83届美国糖尿病学会学术会议于2023年6月23日至6月26日在美国圣地亚哥，以线上、线下相结合的形式召开，共进行了190余场专题会，包括糖尿病流行病学和遗传学、糖尿病急慢性并发症、糖尿病治疗、β细胞置换、胰岛素作用和分子代谢、肥胖等研究进展。本文将聚焦糖尿病及其相关代谢性疾病的最新进展，现汇总如下。 一、重要奖项 Banting科学成就奖是美国糖尿病协会的最高科学奖项，以表彰获奖者在糖尿病研究领域做出的杰出成就。本次ADA大会公布Tschöp教授荣获该奖项，以表彰其对糖尿病及肥胖病理机制的理解、治疗和预防方面做出的重大和长期贡献。他进行了主题为"攻克肥胖—多受体激动剂发现之旅"的演讲，主要讲述了多受体激动剂的研发背景、历程及未来展望。 糖尿病的患病率在全球范围内呈逐年上升趋势，而肥胖是导致糖尿病流行的主要驱动因素之一。然而，肥胖的发病机制尚未完全了解，目前仍缺乏非常有效且安全的抗肥胖药物。1994年，研究发现瘦素(leptin)是一种由脂肪组织产生并分泌的"饱腹感因子"，可以通过促进饱腹感来调节肥胖。2000年，Tschöp教授受瘦素发现的启发发现了一种唯一的循环饥饿激素——胃饥饿素(gherlin)，其可拮抗内源性瘦素，作用于大脑可促进肥胖的发生。由此可见，人体体重调节系统受到众多激素的调控，单个受体的激活往往疗效有限，因此为带来突破性的减重疗效，往往需要同时激活多个受体。基于该策略，Tschöp教授研究团队设计了一系列多受体激动剂，可同时激活两种或多种激素受体，这些受体包括胰升糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)受体、胰升糖素(glucagon，GCG)受体、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)受体。目前，Mounjaro™(Tirzepatide，礼来公司)是首个获FDA批准的GIP/GLP-1受体激动剂。临床研究显示，与GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA)相比，GIP/GLP-1受体激动剂可更大程度地改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的血糖和体重。GCG、GLP-1和GIP受体的三重激动剂目前已进入临床试验阶段。多受体激动剂药物的研发为治疗肥胖和糖尿病管理提供了强有力的武器。Tschöp教授表示，未来如果双重或三重受体激动剂能广泛应用，那么可能会减缓甚至逆转糖尿病的流行。 二、重要指南共识 (一) ADA糖尿病诊疗标准 本次大会ADA专家组对《ADA糖尿病诊疗标准(2023版)》更新的主要内容进行了解读。新版指南较上一版具有3大更新要点：(1)新版指南更新了对非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)的筛查建议：T2DM或糖尿病前期成人患者(特别是伴有肥胖或心血管代谢危险因素/或已确诊心血管疾病的患者)，即使肝酶正常，也应筛查/风险分层伴有临床显著纤维化的非酒精性脂肪肝病(定义为中度纤维化至肝硬化)，建议通过计算"纤维化-4指数(FIB-4，根据年龄、ALT、AST和血小板计算)"；对于血浆转氨酶水平持续升高>6个月且FIB-4指数低的糖尿病或糖尿病前期成人患者，应评估其他原因的肝病。(2)T2DM降糖路径更新：健康生活行为、糖尿病自我管理和教育(DSME)及健康的社会决定因素(SDOH)仍是管理T2DM的基础，在此基础上新版指南建议基于患者个体特征和合并症，应个体化制定治疗策略：治疗目标一、T2DM合并心肾高风险人群，以"降低心肾不良事件风险"为主要目标；治疗目标二、以"降低/维持血糖和体重"为目标的T2DM人群。(3)心血管疾病和风险管理更新：新版指南更新了高血压的最新定义，定义为收缩压≥130 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或舒张压>80 mmHg，这些推荐与美国心脏病学学会和美国心脏协会目前对高血压的定义一致，且将糖尿病患者的血压治疗目标改为<130 80 mmhg。 (二) ADA/欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes, EASD)联合研讨会——糖尿病精准医学计划 糖尿病精准医学倡议(PMDI)是由ADA与EASD于2018年联合发起的倡议计划。本届ADA的PMDI研讨会部分，学者们针对不同类型糖尿病的精准医学发表了展开谈论。(1)1型糖尿病(Type 1 Diabetes mellitus, T1DM)的精准医疗：印第安纳大学Ismail教授提出基于T1DM免疫病因及胰岛β细胞破坏的病理基础，调节免疫反应及维持β细胞健康或可实现T1DM的精准预防。胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶(IA-2A)、锌转运体8抗体(ZnT8A)和胰岛细胞抗体(ICA)等胰岛自身免疫抗体是T1DM精准诊断的基础。研究显示持续血糖监测系统、胰岛素泵和决策支持工具以及最先进的混合闭环系统等新技术，可改善T1DM的糖化血红蛋白(haemoglobinA1C, HbA1C)、葡萄糖目标范围内时间(time in rage, TIR)和血糖变异等重要指标，以期指导T1DM的精准治疗。然而T1DM的精准预后方面目前仍缺乏针对性的深入的研究。(2)T2DM的精准医疗：来自伦敦大学帝国学院的Misra教授提到T2DM精准医疗路径包括：①确定疾病高风险人群进行针对性预防；②精准或细化亚型分类；③将亚型分类与可变的临床结局/疾病轨迹相关联；④利用这些临床结局差异选择更有针对性的治疗/精准预测；⑤证明更有针对性的治疗/精准预测可改善临床结局；⑥使之成为临床上可用的关键方法。T2DM亚型也是精准医疗的一部分，Misra教授认为已被广泛使用的基于临床特征的分型方法(如年龄、身体质量指数、是否需要胰岛素治疗等)不能精准的指导临床决策及预测结局，应用聚类分析(基于简单数据)划分不同的T2DM亚型，可预测心血管疾病和(或)死亡率等临床结局发生的可能性，且具有可重复性。Misra教授提出，种族多样性的精准医学研究具有巨大潜力。 三、重要研究 (一) DCCT/EDIC研究的持续影响 糖尿病控制与并发症研究(Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)主要考察强化降糖治疗能否降低T1DM患者并发症的发生及进展风险。该研究纳入1 441例T1DM患者，分为两个队列：初级预防队列和二级干预队列，随机接受强化和常规治疗。在DCCT研究结束后，96%的患者继续纳入糖尿病干预和并发症的流行病学(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)研究，受试者从参与试验的29个医学中心转回全科医师诊所，所有患者都采用强化治疗，并进行后续观察性研究。DCCT研究结果显示，强化治疗组和常规治疗组患者HbA1C中位数分别为7%和9%。强化治疗组的微血管并发症风险显著低于常规治疗组，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病以及糖尿病性神经病变。EDIC研究阶段，所有患者均采用强化治疗，尽管两组的平均HbA1C差距逐渐缩小至消失，但强化治疗组的糖尿病微血管和大血管并发症发生风险仍低于常规治疗组，且早期强化治疗存在"代谢记忆"效应。EDIC研究长期随访结果显示，强化治疗相较于常规治疗，能显著减少冠脉钙化(coronary calcification, CAC)发生率。而CAC评分>100与DCCT/EDIC队列中随后发生心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events, MACE)的风险增加显著相关，强化治疗能减少T1DM患者的CVD和MACE风险，降低死亡风险。40年来DCCT/EDIC的研究成果显示了对于T1DM患者尽早使用胰岛素强化治疗的重要性，即便是后期转为强化治疗也有利于降低糖尿病微血管和大血管并发症发生发展的风险。 (二) ARMMS-T2D长期随访结果 T2DM药物与代谢手术随机试验联盟(Alliance of Randomized Trials of Medicine versus Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes, ARMMS-T2D)研究是一项前瞻性观察性研究，共纳入STAMPEDE研究、TRIABETES研究、SLIMM-T2D研究和CROSSROADS研究中的316例T2DM患者，旨在评估代谢手术与药物/生活方式干预治疗在T2DM管理中的长期疗效和安全性。Courcoula教授在此次大会公布了该研究长期随访结果：与药物/生活方式干预治疗组相比，手术治疗组患者HbA1C下降更显著(7年：－1.6%对－0.2%，P<0.001；12年：－1.4%对－0.3%，p<0.001)；手术治疗组hba1c<7%的患者比例更高(7年：54%对27%，p＝0.02；12年：55%对29%，p<0.001)；手术治疗组患者的糖尿病缓解率更高(7年：18.2%对6.2%，p＝0.02；12年：12.7%对0%，p<0.001)；手术治疗组患者的体重降幅更明显更平稳(7年：－19.9%对－8.3%，p<0.001；12年：－19.3%对－10.8%，p<0.001)。 (三) SURMOUNT-2研究 SURMOUNT-2(NCT04657003)研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估每周1次Tirzepatide(10 mg或15 mg)用于肥胖或超重的T2DM成人患者的有效性与安全性。Garvey教授在本次大会上公布了该研究的主要结果：第72周时，与安慰剂(－3.2%)相比，Tirzepatide 10 mg组和15 mg组平均体重变化百分比分别为－13.4%和－15.7%(均P<0.001)；tirzepatide 10 15 mg组和15 mg组实现不同减重目标(≥5%、≥10%、≥15%、≥20%和≥25%)的患者比例均显著高于安慰剂组，其中tirzepatide mg组实现减重百分比≥5%、≥10%、≥15%、≥20%和≥25%的患者比例分别为86.4%、69.6%、51.8%、34.0%和17.2%。 (四) ONWARDS 3研究 ONWARDS 3(NCT04795531)研究是一项随机、双盲、双模拟的Ⅲa期临床研究，旨在评估在胰岛素初治的T2DM患者中每周1次icodec胰岛素对比每日1次德谷胰岛素的有效性和安全性。本次大会公布了ONWARDS 3的最新研究结果：治疗26周后，icodec组的平均HbA1C的降幅明显大于德谷胰岛素组(－1.57%对－1.36%，非劣效性P<0.000 1，优效性p＝0.001 6)；icodec胰岛素将基础胰岛素注射次数从每年≥365次减少至52次，极大改善了胰岛素治疗患者的接受度和依从性。 四、糖尿病及合并症管理研究进展 (一) TODAY研究的最新研究成果 青少年T2DM的治疗选择(Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth, TODAY)研究是一项评估青少年T2DM患者使用二甲双胍、二甲双胍+罗格列酮以及二甲双胍+强化生活方式三种干预方式对疾病控制的效果。自2011年TODAY研究结束后，为更深入了解青少年T2DM患者并发症的发展进程，开展了TODAY2研究。TODAY2研究旨在通过长期纵向随访TODAY研究中的受试者，观察其从青少年至成年期间T2DM相关并发症的进展情况。TODAY/TODAY2研究显示，儿童T2DM患者成年后，总体心血管发病率为3.7/1 000人年，眼部疾病发病率为12.17/1 000人年，肝脏、胰腺和胆囊疾病发病率为6.7/1 000人年。女性T2DM患者怀孕后出现并发症概率较高，影响母婴结局。值得注意的是，研究中青少年患者确诊后仅在2~5年内即可出现动脉硬化和心脏功能恶化，Rachelle教授强调，对这些患者进行T2DM及其合并症的早期治疗至关重要。此外，该研究发现HbA1C是血糖控制恶化的重要预测因素，基线HbA1C临界值≥6.2%是任何时间血糖控制恶化的最佳预测指标，或为临床医生提供帮助。 (二) TIR与成人T1DM视网膜病变的发生相关 HbA1C用于糖尿病日常管理存在局限性，因此近几年指南/共识纷纷关注动态血糖监测系统指标，例如TIR等。Shah教授在本次大会上公布了一项为期7年关于TIR(3.9~10.0 mmol/L)与成人T1DM视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)之间的相关性的纵向研究结果。既往已有多项研究证实了TIR与多种糖尿病并发症相关，但研究的随访时间均较短。该项长达7年的纵向研究结果表明，HbA1C、TIR均与成年T1DM患者的DR发生风险相关(HbA1C比值比为1.38，95%CI 1.18~1.62，P<0.001；tir为1.27，95%ci 1.13~1.42，p<0.001)。 (三) T1DM和T2DM患者肾活检的结构和分子差异 糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者最常见的并发症之一，其可导致肾脏发生多种病理变化，如肾小球高滤过、肾间质纤维化、肾小球萎缩等。那么T1DM和T2DM的DKD患者是否存在肾脏结构的差异呢？Nair教授提出尽管具有相似的临床特征和相近的糖尿病病程，年轻发病T2DM患者比年轻发病T1DM患者表现出更为严重的肾脏结构变化，体重指数(body mass index, BMI)和高滤过状态可能是其中的原因；其团队当前的研究数据发现与健康对照人群相比，T1DM和T2DM患者不仅拥有共同的转录表达，也有各自特异的转录表达，这些正在进行的研究将有助于阐明T2DM和T1DM的DKD患者代谢和分子途径的差异。 (四) ePREDICE研究进展 欧洲高血糖人群糖尿病微血管并发症的早期预防(early prevention of diabetes microvascular complications in people with hyperglycaemia in Europe, ePREDICE)研究是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估早期管理高血糖，使用抗糖尿病药物(二甲双胍，利格列汀或二者联用)加生活方式干预与单独生活方式干预相比，对糖尿病前期成人微血管功能的影响。Tuomilehto教授在本次大会上分享了该项试验部分研究结果：在基线时，高达31.8%的糖尿病前期患者存在周围神经病变的高风险，这强调了筛查糖尿病前期患者周围神经病变的必要性；干预1年后，单纯生活方式干预组的周围神经病变增加了7.8%，而使用抗糖尿病药物加生活方式干预组仅增加了3.4%(相对风险降低：56%)。降糖药物结合生活方式干预可明显减少糖尿病前期成人患者发生周围神经病变的风险。 (五) COORDINATE-Diabetes研究结果 动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)是成人T2DM患者的主要死亡原因，指南对合并ASCVD的T2DM患者推荐使用具有循证心血管获益的高强度他汀、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers, ARB)及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2i)/GLP-1RA。然而临床实践中合并ASCVD的T2DM患者的这些药物却使用不足。COORDINATE-Diabetes研究旨在评估多因素干预对合并ASCVD的T2DM患者使用三类循证药物治疗的影响。研究结果显示，多因素干预可有效提高合并ASCVD的T2DM患者这三类药物的处方，干预组同时处方三类药物的比例达到37.9%，较常规护理组高出23.4%；干预组处方高强度他汀、ACEI/ARB、SGLT2i或GLP-1RA的患者比例分别达到71%、81%、60%，均显著高于常规护理组的57%、68%、36%。Lingvay教授指出，无论是内分泌科医生、心内科医生、肾内科医生还是全科医生，参与患者管理的每一方均都有责任确保遵循最佳护理的实践。以患者为中心的T2DM管理方案是基于团队合作的，让更多的患者从指南指导的T2DM管理中获益需要我们所有人共同的努力。我们有义务和责任教导我们的同事如何按照现行的护理标准治疗每一位患者。 五、其他代谢性疾病研究进展 (一)肥胖 体重反弹是造成减重失败的重要原因，而代谢适应在体重反弹中扮演着重要角色。已有研究表明，运动可促进膳食脂肪氧化、抑制减重后暴饮暴食的倾向等，从而减少体重反弹。那么，是否可以通过直接增强氧化膳食脂肪的能力来达到运动训练的效果呢？此次大会，MacLean教授介绍了其课题组中的相关研究：将促进脂肪代谢的骨骼肌脂蛋白脂肪酶(lipoprotein Lipase, LPL)过表达，构建mCK-hLPL小鼠模型，以野生型同窝小鼠作为对照，进行体重维持和体重反弹实验(为小鼠提供高糖高脂饮食8周，然后用中脂饮食诱导小鼠体重减轻，喂养3周，最后用中脂饮食喂养1周)；结果发现，与野生型对照小鼠相比，mCK-hLPL小鼠的体重反弹和脂肪累积都相应减少。这就提示在体重维持和体重反弹期间，基于改善骨骼肌脂肪代谢的治疗方法或可减缓体重的快速反弹。 Dulloo教授从适应性产热加速体脂恢复的角度对减重后体重反弹给出了见解：适应性产热会抑制人体的产热作用、降低能量消耗。他首先提出了"双适应产热"理论，该理论认为，人体内减少能量消耗的控制系统有两个，即对能量缺乏的快速反应系统和对脂肪储备消耗的慢反应系统，后者又被称为"脂肪特异性"产热控制系统。虽然减重期间的适应性产热主要是由交感神经系统和下丘脑-垂体-甲状腺轴的中枢抑制引起的，但在体重反弹期间，适应性产热主要是通过外周组织抵抗这一神经激素网络的作用而产生效果的。近年来的研究表明，在半饥饿状态下骨骼肌脱碘酶3的活性较高，并且在恢复饮食后持续存在，使得骨骼肌中三碘甲状腺原氨酸含量降低，从而抑制产热，加速体脂恢复和体重增加。这一发现或为对抗体重反弹的组织特异性靶点提供了研究切入点。 (二)非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 人类遗传学研究已确定数十个导致NAFLD易感性的潜在致病基因，但尚未将其转化为可操作的药物作用靶点。为解决此类问题，Siqi Hu教授在本次大会上分享了团队的研究成果：团队开发了一个高通量遗传扰动平台，通过将多孔板机械化细胞培养、高内涵显微镜和自动图像分析相结合，评估人类肝细胞中的脂质积累(即肝脂肪变性)。该平台筛选由NAFLD生物标志物人类遗传学研究公布的106个基因，通过CRISPR技术敲除每个基因，并对油酸处理后的工程细胞表型变化进行评分。研究结果显示32个基因的缺失导致细胞脂滴数量和大小分布改善，并发现位于脂滴表面的泛素结合酶E2G2(ubiquitin-conjugating enzyme E2G2, UBE2G2)对于诱导降解胆固醇至关重要。UBE2G2的缺失可能会增加脂滴中胆固醇衍生物的含量，从而增加脂滴的大小引起肝脏的脂肪变性。 本次大会内容丰富，着重聚焦于糖尿病病理机制、糖尿病管理及预防的深入探讨，同时关注糖尿病相关谢性疾病如肥胖、NAFLD等的研究进展，通过大量循证医学证据为广大临床医师的临床诊疗工作提供了切实可行的诊治手段、同时也开拓了医学研究者在相关领域的科研思路。 本文编辑：朱鋐达