根据 2024 年 ASCO 年会期间的一项开放标签 2 期试验 (NCT04495153) 的结果，对于不可切除的 III/IV 期非小细胞肺癌 (NSCLC)、且对抗 PD-(L)1 疗法具有耐药性的患者，腺病毒 CAN-2409 与伐昔洛韦联合免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗表现出良好的耐受性，并诱导免疫反应，在中位随访期 20.6 个月后，中位总生存期 (mOS) 为 22.0 个月。

CAN-2409以前被称为基因介导的细胞毒性免疫疗法(GMCI™)，是新型溶瘤病毒免疫疗法候选药物，它是一种复制缺陷型腺病毒，能将单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因传递给癌细胞。HSV-tk是一种酶，可在局部将口服的伐昔洛韦转化为毒性代谢物，从而杀死附近的癌细胞。瘤内给药会在微环境中释放肿瘤特异性新抗原，从而训练免疫系统识别这些抗原。活化的效应T细胞有可能迁移到远处未注射的转移灶，从而产生广泛的抗肿瘤活性。

本试验的目的是评估 CAN-2409是否能在 2 次注射后改善患者的 mOS。总共招募了 76 名患者，3 名患者在治疗前退出，因此安全人群为 73 名接受至少 1 次注射的患者（队列 1 中有 7 名患者，队列 2 中有 66 名患者）。对接受 2 个疗程的 CAN-2409 和伐昔洛韦治疗并完成 12 周治疗的患者进行了评估。

两组均接受 2 个疗程的 CAN-2409 和伐昔洛韦治疗，并继续接受标准治疗（抗 PD-1/PD-L1 联合或不联合化疗）。两组剂量间隔 5 至 7 周，通过支气管镜或经皮注射到肺肿瘤、疾病阳性淋巴结或周围转移灶中。主要终点为 RECIST 标准反应率和疾病控制率 (DCR)。次要终点为无进展生存期、OS 和生活质量。

两组患者的中位年龄均为 67 岁（范围：43-88 岁），大多数为男性（56%）。48% 的患者 PD-L1 表达低于 1%，21% 的患者表达为 1% 至 49%，26% 的患者表达超过 50%，5% 的患者状态不明。从组织学上看，大多数（78%）患者为非鳞状细胞癌，入组时，68% 的患者接受了 ICI 单药治疗，而 32% 的患者接受了 ICI 加培美曲塞治疗。

在队列 1 中，客观缓解率 (ORR) 为 40%，DCR 为 100%。部分缓解 (PR) 的缓解持续时间 (DOR) 为 11.6 个月（范围，10.4-12.8）；疾病稳定 (SD) 的缓解持续时间为 6.2 个月（范围，2.8-16.7）。对于队列 2，ORR 为 8%，DCR 为 70%。该队列的 PR DOR 为 6.1 个月（范围，2.8-16.3），SD DOR 为 3.8 个月（范围，0-14.5）。

关于全身抗肿瘤活性，对所有至少有 1 个非注射病变的可评估患者（n = 35）测量了全身反应或远端反应。66% 的患者观察到远端反应，并指出远端反应与生存率提高有关。

CAN-2409 治疗后测量免疫活性，结果显示腺病毒诱导循环 T 辅助细胞和细胞毒性 T 细胞显著增加。还观察到循环炎症介质（包括颗粒酶 A、B 和 H）显著增加。

第二次 CAN-2409 注射后，免疫活性表明生存期延长，在 OS 超过 24 个月的长期幸存者中，T 辅助细胞和中央记忆 T 辅助细胞显著增加。流式细胞术分析还显示，在长期幸存者中，活化的细胞毒性 T 细胞、T 辅助细胞和记忆 T 细胞显著增加。

腺病毒表现出良好的安全性和耐受性，大多数患者出现 1 级或 2 级治疗相关不良事件 (TRAE)，仅 3 名患者出现 3 级 TRAE，即发热 (n = 1) 和肺炎 (n = 2)。

研究人员得出结论，观察到的 20.6 个月的 mOS 超过了接受标准化疗的该人群中报告的 mOS，且生存率的改善与 PD-L1 状态无关。尽管 90% 的患者患有 IV 期疾病，但在 70% 以上出现至少 1 个未注射病变的患者中观察到远隔效应，这表明只需注射 1 或 2 个肿瘤即可使免疫细胞记忆识别患者的肿瘤并诱导全身和持久的抗肿瘤活性。