“进化”是生物具备的一种普遍特征，也是保证物种适应环境、不断繁衍的核心要素，对于人类如此，对于癌症细胞亦如此。

依据达尔文“进化论”的观点，癌症细胞应该被认为是一种具有高度进化能力的生物，除了主动进化（细胞增殖），还可以在手术、放疗、化疗等因素驱动下完成被动进化（治疗抵抗和恶性转变），而胶质瘤就是这一生物的典型代表——一种具有高度基因、细胞、功能异质性的癌症。

要攻克胶质瘤就必须对它在进化的不同阶段进行剖析，层层阻击，以期达到延缓肿瘤生长、延长患者生存的最终目的，因此我们团队提出根据肿瘤分子演进的特征开展“阶梯式”治疗理念，这也是在脑胶质瘤领域对个体化精准医疗的广泛探索和深度实践。

01、胶质瘤的进化论

达尔文“进化论”告诉我们，物竞天择，适者生存。胶质瘤在人体内也面临着巨大的生存竞争压力，在主动和被动进化中表现出了其高度智慧和极强的适应能力。

胶质瘤是一种具有高度智慧和极强进化能力的肿瘤：

1. 超快的繁殖速度

胶质母细胞瘤可在7周内增大一倍，相比之下，发展极快的肺癌中位倍增时间为14周。

2. 极强的资源竞争能力

胶质瘤细胞摄取环境中葡萄糖、谷氨酰胺等营养成分的能力极强；胶质瘤可压迫局部脑组织，侵犯周围神经、血管。

3. 具有能适应环境的有利变异

IDH突变胶质瘤通过多种途径重塑免疫微环境；H3K27M突变型胶质瘤恶性程度高，增殖迁移能力强。

目前已知，胶质瘤具有多样化促瘤通路，包括肿瘤血管新生、肿瘤浸润性生长和免疫抑制等机制。基因突变驱动胶质瘤进化：H3和IDH等基因突变通过共享和独特的信号和代谢通路驱动着胶质瘤的生成；TCGA的研究亦鉴定出胶质母细胞瘤相关重要突变。

我们团队的工作揭示，胶质瘤复发与特定分子变异模式密切相关：（1）在较低级别星形胶质细胞瘤的复发过程中，染色体臂非整倍体和拷贝数变异事件相比4级星形胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤更为常见；（2）其中1q、6p获得或13q缺失与预后不良相关；（3）VEGFA可作为复发较低级别星形胶质细胞瘤的预后标志物。因此，胶质瘤的分子分型对精准诊疗至关重要。但追根溯源，种种驱动基因的改变后隐藏的根本是表观遗传学改变，表观遗传重塑推动成瘤，基因组甲基化水平受癌基因影响，也可反而诱导原癌基因的表达，呈现广泛的异质性。

02、胶质瘤微环境

胶质瘤所处的微环境具有独特之处，包括神经元、肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用，以及独特的肿瘤血管结构。对微环境的深入解析有助于发现新的机制和靶点，从而突破临床上脑功能和生存期难以兼得的困境。

在各种胶质瘤的微环境中，肿瘤及免疫细胞与神经元的互作是其区别于其他实体肿瘤的突出特点。胶质瘤免疫上整体呈现免疫冷肿瘤现象，小胶质细胞的吞噬能力受到抑制，巨噬细胞向M2型极化。此外，胶质瘤间充质转化常伴随着明显的髓系细胞互作。胶质瘤细胞还可以通过模拟正常神经元的电生理信号，为肿瘤协同适应生长提供物理信号，这也成为了胶质瘤治疗的重要突破口。

我们团队通过柔性电极定位胶质瘤，并研究神经电信号与胶质瘤的耦合关系，为深入探究微环境在胶质瘤发生发展中的作用提供了重要线索。

03、胶质瘤分子演进的动态监测

内源和外源性的促瘤诱因加速了胶质瘤的生长，加大了胶质瘤的治疗难度。对复杂诱因的解析也给我们的诊断和治疗带来了新的机遇。

从胶质瘤发生发展的程度而言，我们可把胶质瘤的类型分为幼稚期（偶发胶质瘤）、成熟期（成人弥漫胶质瘤）、衰老期（复发胶质瘤）。借助人群队列，将胶质瘤的类型明确到3个过程，从分子特征和分子诊断的角度对不同胶质瘤的类型予以解构，明确各类胶质瘤的诱发、促进、加重因素，以开发对应性的诊断方法，进一步通过动态检测等方法筛选出新型胶质瘤液体活检分子标记物，达到胶质瘤全程监测微创化/无创化的目的，完善多阶段的分子诊断、疗效评估、预后预测和超早期复发监测。

分子演进特征指导胶质瘤全程精准治疗：

04、胶质瘤“阶梯式”治疗策略

针对不同阶段的胶质瘤，我们采取不同类型的治疗策略。胶质瘤治疗瓶颈在于手术风险极高、药物治疗手段有限、全程监管方法单一。因此，我们拟利用阶梯式治疗策略：（1）对于幼稚期胶质瘤，采取早发现、早治疗的治疗策略；（2）对于成熟期胶质瘤，采用规范化治疗策略；（3）对于衰老期胶质瘤，采用规范化治疗策略配合新型治疗方法的模式，应用临床试验对治疗的疗效完善细致化的评估，对治疗的策略进一步完善。以手术、术后瘤腔贴膜、靶向治疗、免疫治疗、物理治疗等多新型类型的治疗武器填补了综合治疗模式的空白，从内外源两方面提供了新型的治疗思路。

胶质瘤“阶梯式”治疗策略：

胶质瘤“阶梯式”治疗手段，实现逐个击破：

IDH突变低级别胶质瘤：IDH抑制剂；H3突变中线胶质瘤：CART疗法、溶瘤病毒；新发胶质母细胞瘤：电场治疗、替莫唑胺；复发胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗、超声引导化疗药物递送。

总而言之，攻克胶质瘤从目前的医学发展来看尚无可能，但随着我们对于胶质瘤的认识不断深入，让我们在胶质瘤诊疗手段的创新上进入了医学领域的纵深，也给了我们机会开展“层层阻击”的“阶梯式”治疗新策略。未来，需要更多临床中心的联合，才能发挥1+1>2的协同作用，为提高中国乃至世界胶质瘤患者的临床预后做出积极贡献。

要点总结

1. 胶质瘤的发生和发展是分阶段的，不同阶段的肿瘤具备不同的分子特征。

2. 胶质瘤的分子演进有内源性因素，也有外源性因素，需要综合、协同分析，找到内-外社交网络的节点。

3. 了解胶质瘤的分子演进过程，就需要有新型的诊断技术和可视化手段，需要有肿瘤GPT。

4. 针对胶质瘤分子演进的不同阶段，采用“阶梯式”治疗策略，有助于改善治疗抵抗，当然更需要创新治疗手段。

编辑 | 董晓慧

审核 | 柳海霞