随着时间的推移，中国公司开发的创新药越来越多地进入到临床后期或是商业化阶段。相应的，也有诸多Biotech未雨绸缪，在产品获批之前便开始全面部署团队搭建、产品推广、外部合作等商业化运营相关的工作，以便让产品的临床价值和商业价值更好兑现。联拓生物也是国内创新药商业化大军中的一员。
Mavacamten（玛伐凯泰）是联拓生物于2020年8月从MyoKardia（现已被百时美施贵宝收购）引进的一款first-in-class（FIC）心血管疾病产品，联拓生物拥有该药物在大中华区、泰国和新加坡开发和商业化的独家权益。今年5月，国家药监局（NMPA）受理了Mavacamten用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者的新药上市申请，并将其纳入了优先审评。值得一提的是，Mavacamten用于治疗oHCM成人患者的上市申请已经于今年5月、6月相继获得澳门特别行政区和新加坡卫生科学局的批准。
Mavacamten是联拓生物在全球范围内首个获批的产品。该产品在新加披和澳门特别行政区的成功上市也意味着联拓生物的产品商业化运营之路赫然打开。针对如何做好自身创新产品的商业化以及如何让创新药的临床价值更好落地这个话题，医药魔方与联拓生物首席商务官兼中国区总经理钱江进行了深入交谈。
钱江先生现任联拓生物首席商务官兼中国区总经理，主要负责公司中国区的日常运营工作、公司商业战略的规划和相关产品的上市准备工作。在加入联拓生物之前，钱江先生曾于2018年至2021年任礼来中国副总裁兼抗肿瘤事业部负责人，负责领导700多人的抗肿瘤事业部团队，并管理组织发展。在加入礼来之前，钱江于2012年至2018年在诺华任职，在离开诺华前担任诺华肿瘤执行总监、实体瘤事业部负责人。从2005年至2012年，钱江先生还曾在辉瑞担任多个关键职务，包括业务联络主管、全球临床开发和医学事务以及中国肿瘤及眼科事业部负责人等。
Mavacamten：填补肥厚型心肌病治疗空白
肥厚型心肌病（HCM）是一种由心肌过度收缩和左心室血液充盈受阻引起的慢性进行性疾病，可导致衰弱症状和心脏功能障碍的发展。此外，HCM还与房颤、卒中、心力衰竭和心脏性猝死风险的增加有关。
流行病学数据显示，全球成人HCM患病率为0.16%~0.23%，这也意味着平均约每500人中就有1名肥厚型心肌病患者。目前，中国约有110万~280万名肥厚型心肌病患者，其中约三分之二是梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者，三分之一是非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者。然而，目前国内尚无特异性治疗HCM的药物获批上市，患者只能选择β阻滞剂、钙通道阻滞剂等传统药物来暂时缓解HCM的症状，这也导致HCM患者存在着极大的未满足临床需求。
HCM最常见的病因是心肌肌节蛋白的突变，而联拓生物引进的Mavacamten正是一款口服、选择性心肌肌球蛋白别构可逆性抑制剂，其能通过抑制心肌肌球蛋白来减少左心室肥厚并改善舒张期松弛以达到治疗HCM的作用。
作为一款真正意义上的first-in-class（FIC）产品，Mavacamten的临床开发充分考验着联拓生物整个团队的执行质量与效率。“我们在获得Mavacamten在大中华区、泰国和新加坡开发和商业化的权益后，首先就在中国健康受试者中开展了的一项I期药代动力学试验（桥接试验）。当然更重要的是，我们顺利完成了首个完全针对中国HCM患者群体的III期EXPLORER-CN研究。”钱江说道。
8月28日，联拓生物在2023年欧洲心脏病学会年会Late-Breaking专场上公布了EXPLORER-CN中国研究的最新结果，试验数据也同步发表于《JAMA Cardiology》[1]。结果显示，该研究达到了主要终点，与安慰剂相比，从基线到第30周，mavacamten治疗组患者在Valsalva左心室流出道（LVOT）峰值压差方面显示出具有统计学和临床意义的改善。此外，在所有次要终点方面mavacamten均显示出改善，包括左心室流出道梗阻、临床症状和健康状况。
“从临床研究的进展方面讲，我们的合作伙伴百时美施贵宝已经启动了Mavacamten在nHCM患者中的III期ODYSSEY-HCM研究，联拓生物也将于2024年中期在授权区域启动该研究的患者入组。我们最大的初衷就是希望是能够通过这一系列的临床试验，找到Mavacamten最合适的获益人群，来填补更多患者未被满足的临床需求。”钱江说道。
百时美施贵宝在2020年10月以131亿元收购MyoKardia，重点瞄准的便是用于治疗心血管疾病的Mavacamten。2022年4月，该药物成功获得FDA批准上市，用于治疗NYHA评级为II-III级的oHCM患者。百时美施贵宝也曾公开预测Mavacamten在2029年的销售额将达到40亿美元，这也充分说明了HCM领域巨大的巨大市场空间。
Mavacamten在澳门特别行政区和新加坡的成功获批上市后，联拓生物已为其商业化做了充分准备。钱江告诉医药魔方：“作为一家biotech公司，我们一直秉承着一个理念——创新药的商业化，需要承接我们在临床研究过程中积累的，对于产品所能够满足患者临床需求的认知、理解和经验，通过医学、准入及营销的合力来上市创新产品。我们也把这一过程称为‘整合性的上市策略’。所以我们不是到了产品临近上市的时候，才考虑市场培育等问题，从时间的维度上来讲，我们从很早就搭建起了Mavacamten商业化领导团队并开启了前期的预热。”
在钱江的带领下，联拓生物已经组建了一支专业且在心血管领域经验非常丰富的商业化团队，涵盖了营销团队、医学事务团队以及市场准入团队等。
“现在的行业背景下，团队间的合作、专业度以及创新越来越重要，所以这也是我们在搭建商业化团队过程中一个非常重要的策略和方向。正是依托着这样的策略，让我们在产品上市前，将内部团队、临床研究者以及影像诊断专家等在临床研究过程中所积累的对疾病及产品的认知迅速凝聚成一种合力。我们也希望通过Mavacamten商业化团队的搭建帮助联拓生物建立更加完善的产品商业化的基础设施，让我们在未来能够更加游刃有余地将其它非常有特点的产品成功商业化。”钱江补充道。
跳出内卷：聚焦多疾病领域的潜力管线
秉持着满足中国及周边国家未被满足的临床需求的理念，联拓生物已搭建起了覆盖心血管、眼科、肿瘤、炎症四大疾病领域的产品管线。相较于在拥挤的肿瘤赛道里过分内卷，联拓生物也将注意力聚焦到了心血管、眼科等临床需求巨大且未被完全开发的赛道。
联拓生物最新管线进展
目前，联拓生物管线内拥有8款具备FIC或best in（BIC）潜力产品在大中华地区以及亚洲各地的权益。除了Mavacamten外，联拓生物管线内的TP-03、NBTXR3、infigratinib（英菲格拉替尼）等多款产品都进入了关键性临床研究阶段。
TP-03是一款眼科领域的创新药物，其通过选择性地抑制y-氨基丁酸门控路通道来限制和根除蠕形螨，达到杀死抗寄生虫的效果。目前联拓生物已开展了TP-03用于治疗蠕形螨性睑缘炎以及睑板腺功能障碍的临床研究，其中在中国蠕形螨睑缘炎患者中开展的注册性III期LIBRA研究已在今年6月完成全部患者入组。
值得一提的是，2023年7月，联拓生物合作伙伴Tarsus Pharmaceuticals宣布FDA已批准TP-03用于治疗成人蠕形螨性睑缘炎。
“目前眼科领域的药物研发正处于蓬勃发展的阶段。过往的发展进程中，部分眼科疾病有了更好的治疗方案，但是对于蠕形螨性睑缘炎以及睑板腺功能障碍，目前尚且缺乏特别有效的治疗方案，潜在的患者群体人数还是相当大。从TP-03在美国的成功获批上市也直接说明了这个领域存在着未被满足的临床需求。”钱江说道。
再比如，NBTXR3是一款具有FIC潜力的新型纳米级放疗增敏剂，由功能性的氧化铪纳米颗粒组成。NBTXR3通过一次性瘤内注射给药，并通过放射激活，诱导肿瘤细胞死亡。与单纯放疗相比，NBTXR3能增加放疗能量在内部的沉积，增加肿瘤细胞死亡，同时保留健康组织。
目前，联拓生物针对NBTXR3开展了多项适应症的临床研究，其中进展最快为NBTXR3治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的国际多中心III期NANORAY-312研究，预计2024年下半年获得中期数据。
更值得一提的是，早期临床数据显示，NBTXR3联合PD-1抗体对于PD-1耐药的患者仍有显著响应。PD-1抑制剂的出现革新肿瘤治疗进入了免疫治疗时代，但研究显示，在PD-1单药治疗的情况下，患者的应答率仅在10%~20%，和其它药物联合使用才能将有效率提高到60%及以上[2]。除此之外，也有不少应答者在最初反应后出现了获得性耐药。这也导致PD-1耐药领域存在很大的未满足的临床需求。而NBTXR3独特的放疗“增效”作用机制正显示出了对PD-1耐药患者群体的治疗潜力。基于此意义，联拓生物也开展了NBTXR3联用PD-1治疗多类型晚期实体瘤的临床研究。
Infigratinib是一款口服的、ATP竞争性的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂。今年6月，联拓生物公布了infigratinib在治疗伴有FGFR2基因扩增且既往接受过二线及以上系统治疗失败的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）中国患者的一项IIa期研究取得了积极的顶线结果，并宣布其在中国获得突破性疗法认定。
“与肺癌等癌症相比，包括胃癌在内的各类消化系统肿瘤的靶向治疗方案相对匮乏，国内胃癌领域尚且存在着巨大的未被满足的临床需求。Infigratinib在中国胃癌患者中的IIa期研究的积极数据也让我们看到了infigratinib后续临床研发的新前景，有望改变晚期胃癌患者的精准治疗现状。”钱江补充道。
提前布局，有效覆盖
近年来，中国创新药研发在时代红利的助推下从供给端大大提高了临床患者用药的可及性，而医保谈判准入、DRG付费等政策的落地和推广，又在支付端深刻地影响着国内创新药的商业化逻辑。这对于国内市场上的创新药生命周期管理、市场竞争格局判断以及优势打造都带来了新挑战，也让创新药企的商业化之路进入了一个容错率更低的新常态。
“内卷其实意味着一种竞争。从这个角度来讲，‘卷’本身是一件好事。当然，这首先取决于企业能够开发出具有差异化临床价值的治疗药物。比如Mavacamten取得的积极研究数据以及监管部门对其授权的突破性疗法认定，会让我们非常有信心说这款产品具有独特的临床价值。所以从这个角度来讲，我认为产品的差异化优势是商业化成功的最大保障。”钱江坦言道。
“更重要的是，我们是否能够通过提前布局，有效地覆盖商业化。有效的‘效’字不只是说效力，更重要的是效率。创新药的生命周期变短了，只有将卓越的产品匹配上前瞻性的上市和营销策略，高效率地把产品的临床治疗价值在最短的时间内传递给患者，让患者从中得到最大的获益，才能真正的将产品的商业价值成功兑现。”
目前，医保“双通道”政策已经落地，但国内创新药落地依然面临“最后一公里”的难题。而对于创新药企来说，进院无疑是通往商业化成功的必经之路。关于破解“最后一公里”的难题，钱江也分享了自己的看法：“作为创新药企，我们必须看到国家层面对于破除创新药医院准入高墙的重视。创新药成功进入国家医保之后，无论是从双通道的角度还是从医院准入的角度，未来肯定会有更多的利好趋势。政府正在积极地拿出政策工具箱来解决这个问题。”
除了国家层面的指导原则，今年上海市医保局等七部门也联合发布了《上海市进一步完善多元支付机制支持创新药械发展的若干措施》，提出九大类、28条重点支持措施协同支持医药产业创新。对于进入国家医保目录的药品出现的进院难、处方难的问题，“28”条规定了开通创新药挂网“绿色通道”，督促医疗机构做到“应配尽配”、调整优化医疗机构考核机制，医院不得以用药目录数量、“药/耗占比”等原因限制创新药械入院，为创新药品开辟绿色通道；同时对谈判纳入国家医保目录的创新药前三年实行单列预算，不纳入当年医院医保总额预算，扫清了药占比的考核障碍。
“从公司角度来讲，我们看到了政府的决心。正因如此，我们更要借力‘政策东风’，有前瞻性地做好获批上市药品的市场推广、临床数据积累、临床专家认可等‘规定动作’。只要能真正满足临床治疗需求，尤其是不可替代性高、安全性好、较现有治疗方案更胜几筹的产品，假以时日，一定会获得市场的认可，顺利进入医院。我觉得这‘最后的一公里’不应该成为一个魔咒，而是成为激励药企积极配合国家政策去提前布局、有效率地打好商业化这一仗的关键因素。”
参考文献
1. Doi:10.1001/jamacardio.2023.3030
2. Doi:10.1016/j.cell.2021.09.020
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