中位总生存期长达22.1个月！肝癌一线治疗有望迎来新选择|秦叔逵团队《柳叶刀》发文

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原发性肝癌的发病率在所有癌症中全球排名第六，死亡率排名第三。原发性肝癌中约75%~85%为肝细胞癌，其中约72%的肝细胞癌患者来自亚洲。

目前，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼和仑伐替尼是不可切除肝细胞癌的标准一线治疗策略。过去5年，免疫检查点抑制剂（ICI）成为晚期肝细胞癌患者的治疗新选择，但仅有部分患者对免疫治疗有效。对于不可切除肝细胞癌患者额外有效的一线治疗方案，仍存在未被满足的巨大需求。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表CARES-310试验3期研究结果，表明在不可切除的肝细胞癌患者中，相比于索拉非尼单药治疗，卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合阿帕替尼（rivoceranib）能够显著改善患者无进展生存期和总生存期，可作为这部分人群的一线治疗新选择。

文章通讯作者为南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授。

图片来源：The Lancet

CARES-310试验是一项随机、开放标签、国际试验，该试验在全球13个国家和地区的95所研究中心开展。本次研究纳入2019年6月至2021年3月共543例既往未接受过任何系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，研究人员以1：1比例随机将这些患者分配至联合治疗组（272例，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）或单药治疗组（271例，索拉非尼）。

主要治疗终点为无进展生存期和总生存期。无进展生存期分析时（2021年5月10日），中位随访时间为7.8个月。结果显示，相比于单药治疗组，联合治疗组患者中位无进展生存期显著改善（联合治疗组 vs. 单药治疗：5.6个月 vs. 3.7个月，HR=0.52，95%CI 0.41~0.65，单侧P＜0.0001）。

▲两组中位无进展生存期对比（图片来源：参考文献[1]）

（蓝色为联合治疗组，红色为单药治疗组）

总生存期中期分析时（2022年2月8日），中位随访时间14.5个月。结果显示，相比于单药治疗组，联合治疗组患者中位总生存期显著延长（联合治疗组 vs. 单药治疗：22.1个月 vs. 15.2个月，HR=0.62，95%CI 0.49~0.80，单侧P＜0.0001）。

▲两组中位总生存期对比（图片来源：参考文献[1]）

（蓝色为联合治疗组，红色为单药治疗组）

从研究结果来看，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗达到双重治疗终点，相比于索拉非尼，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼将中位总生存期延长了6.9个月，中位无进展生存期延长了1.9个月，死亡风险相应降低38%，疾病进展或死亡风险降低48%。文章表示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的中位总生存期为22.1个月，是目前在相关不可切除肝细胞癌全身治疗3期临床试验中观察到的“最长”总生存期。

安全性方面，最常见的3级或4级不良事件分别为高血压、掌跖红系感觉异常综合征、天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高。单药治疗组和联合治疗组分别报告了66例（24%）和16例（6%）治疗相关严重不良事件。各有1例患者发生治疗相关死亡，联合治疗组患者死因是多器官功能障碍综合征，单药治疗组患者死因是呼吸和循环衰竭。

文章表示，本研究中约有一半的患者发生高血压，但大部分高血压均可控，很少有患者因高血压导致治疗中止。药物肝脏毒性方面，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的3级以上的肝脏毒性事件（如肝腹水或肝性脑病）比索拉非尼更常见，考虑可能是药物叠加使用加重了肝损伤，但整个联合治疗期间患者的肝功能水平整体保持在稳定状态。

此外，研究人员还观察到本次研究中使用索拉非尼的患者3级或4级不良事件发生率高于其他不可切除肝细胞癌3期试验的不良事件发生率，分析可能是因为研究纳入的人群包含更容易出现不良事件的患者，患者ECOG体能评分（肿瘤患者活动状态评分表，分为0~5共6级，级别越高，体力状态越差）为1级且基线时既往接受过局部治疗的患者比例较高，这可能也是导致索拉非尼、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗策略中患者总体肝脏毒性风险增加的原因。

论文介绍，这项PD-1抑制剂与小分子TKI组合作为晚期肝细胞癌的治疗方案，对不可切除肝细胞癌患者无进展生存期和总生存期均优于标准TKI治疗的3期研究。总之，相比于索拉非尼，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼能够显著改善无进展生存期和总生存期。从获益-风险特征分析来看，本次研究支持将卡瑞利珠单抗+阿帕替尼作为既往未接受过任何全身治疗的不可切除肝细胞癌患者的一线治疗新选择。

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