编者按
急性肝卟啉病（AHP）是一组罕见的慢性多系统疾病，具有急性发作、进行性发展和长期并发症的特点，需要积极的管理和治疗[1-3]。givosiran是美国FDA批准上市的AHP新药，其治疗AHP和复发性发作患者的随机III期临床试验（ENVISION）的最终分析数据于近日发表在Journal of Hepatology（IF：25.7），结果表明：长期每月使用givosiran治疗可持续改善AHP的临床表现和患者生活质量，且具有较好的安全性[4]。
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.013.
急性肝卟啉病（AHP）与神经毒性血红素中间体［δ-氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原 （PBG）］的过度生成和累积有关，可导致反复急性发作和长期并发症[5,6]。givosiran是一种可预防ALA和PBG累积的小干扰RNA，已被美国FDA批准用于治疗AHP。
ENVISION试验（NCT03338816）是一项随机Ⅲ期临床研究，评估givosiran治疗AHP和复发性发作患者的有效性和安全性。早期双盲阶段的结果表明，与安慰剂相比，givosiran治疗6个月可减少疾病发作和其他疾病表现。此后，研究者进行开放标签扩展研究，最终完成36个月的数据分析（图1）。
图1.研究设计和主要结果[4]
研究者将94例AHP（年龄≥12岁）和反复发作患者按1：2随机分配至接受每月双盲皮下注射givosiran 2.5 mg/kg（n=48）或安慰剂注射（n=6）6个月。在开放标签扩展研究阶段（OLE），93名患者接受givosiran 2.5 mg/kg或1.25 mg/kg持续治疗6个月或更长时间，然后过渡到2.5 mg/kg。研究终点为探索性终点。
在givosiran治疗期间，中位年化发作率（AAR）为0.4，详见图2。第36个月时的中位年化血红素使用天数：givosiran持续治疗组仍然保持在低水平（中位数：0.0至0.4），安慰剂交叉组有所下降（从16.2降至0.4）。
图2.中位AAR和年化血红素使用天数[4]
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在OLE结束时，givosiran持续治疗组和安慰剂交叉组的0次发作患者比例分别为86%和92%。事后分析显示，AAR低于历史AAR的比例分别为98%和100%，血红素使用天数为0的比例分别为88%和90%。尿ALA和PBG水平持续降低。
在患者报告的生活质量结局方面，SF-12健康调查量表（12-item Short Form Health Survey）的身体和精神子表得分表明：givosiran持续治疗组分别增加了8.6和8.1，安慰剂交叉组分别增加了9.4和3.2。EQ-5D健康相关问卷（EQ-VAS）评分显示：givosiran持续治疗组增加了18.9，安慰剂交叉组增加了9.9（图3）。
图3. 从基线到OLE期间EQ-VAS评分的平均变化[4]
在安全性方面，本次最终分析中观察到的givosiran安全性与此前ENVISION中期分析结果一致[7,8]，未观察到其他新出现的长期安全性问题，大多数患者的不良事件程度为轻度或中度，givosiran的获益-风险评估持续良好。
因此，研究者认为givosiran长期每月给药具有良好的耐受性，可为AHP患者带来持续获益，不仅可持续降低AAR和减少血红素的使用，而且可改善患者生活质量。由于AHP是罕见疾病，研究受患者数量相对较少的限制，但ENVISION是迄今为止样本量最大的研究。该项研究结果对于救治可能危及生命且几乎没有有效可耐受治疗方案的AHP来说具有重要临床价值。
参考文献：（上下滑动查看更多）
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来源：《国际肝病》编辑部
