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肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，在全球范围内每年新增发病率和死亡率分别超过900,000和800,000。免疫疗法为不同的癌症提供了巨大的前景。然而，肝脏高度暴露于抗原和内毒素，这种稳态的潜在机制导致防止肝脏中针对特定抗原的免疫反应（称为免疫耐受）。此外，肝细胞癌变通常由慢性炎症、纤维化和肝硬化引起，并且这些病理条件产生了一种状态，在这种状态下，完全激活的效应免疫细胞无法诱导针对肝细胞转化和肿瘤细胞增殖的生产性免疫反应（称为免疫无知）。由于这些原因，HCC表现出对免疫疗法具有耐药性的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。

2023年7月19日，吉林大学郭建锋及上海中医药大学余卓共同通讯在Science Advances 在线发表了题为“D-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment for hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究揭示D-乳酸调节M2肿瘤相关巨噬细胞并重塑肝细胞癌的免疫抑制性肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2向M1表型的极化显示了重塑HCC免疫抑制性TME的巨大潜力。D-乳酸（DL；一种肠道微生物组代谢产物）作为内源性免疫调节剂，增强库普弗细胞清除病原体。

DL将M2 TAMs转化为M1的潜力得到了证实，这种极化的潜在机制主要是由于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径的调节。使用聚乙丙交酯纳米颗粒（NP）负载DL，并用HCC膜和M2巨噬细胞结合肽（M2pep）修饰负载DL的NP，形成纳米制剂(DL@NP-M-M2pep)。DL@NP-M-M2pep将M2 TAMs转化为M1，并重塑HCC小鼠的免疫抑制性TME，促进抗CD47抗体对动物长期存活的疗效。总之，这些发现揭示了DL潜在的TAM调节功能，并为HCC免疫治疗提供了一种组合策略。

巨噬细胞被称为异质性细胞群，通常可分为两个亚群，称为经典活化巨噬细胞（M1或M1样表型）和替代活化巨噬细胞（M2或M2样表型）。肿瘤内的巨噬细胞，也称为TAMs，是免疫抑制TME的关键调节因子，用于免疫逃逸和肿瘤发展。大多数TAMs表现为M2表型，并产生免疫抑制因子[例如，转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）]，以支持其他免疫抑制细胞[例如，髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）]。与M2 TAMs相反，M1 TAMs产生免疫刺激因子[例如，IL-1β、IL-12和肿瘤坏死因子-肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]诱导其他免疫刺激细胞[例如细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞]。因此，用于将TAMs从M2极化为M1的方法已经证明了逆转免疫抑制性TME的巨大潜力。

最近，据报道，DL是一种肠道微生物组小分子代谢产物，通过门静脉到达肝脏，增强了库普弗细胞（肝脏内的巨噬细胞）促进血液中病原体清除的能力。由于DL增强了库普弗细胞的吞噬功能（M1巨噬细胞的一个关键特征），研究者假设DL可能使M2 TAMs向M1 TAMs极化，并重塑HCC的免疫抑制TME。在本研究中，DL将TAMs从M2转换为M1，这主要是由于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路的抑制和核因子κB（NF-κB）通路的激活。

DL调节HCC的TAMs并重塑免疫抑制性TME（图源自Science Advances ）

此外，本研究还开发了一种M2巨噬细胞结合肽（M2pep）靶向HCC膜包被的聚乙丙交酯（PLGA）纳米颗粒（NP），用于将DL递送至HCC内的M2 TAMs。得到的纳米制剂（称为DL@NP-M-M2pep)通过HCC膜相关归巢功能在肿瘤内积聚，并通过M2pep介导的靶向能力将DL转运至M2 TAMs，共同导致M2 TAMs转化为M1 TAMs，并分别在同种异体移植和致癌物诱导的原位HCC小鼠模型中重塑免疫抑制性TME。此外，抗CD47抗体和DL@NP-M-M2pep实现了致癌物诱导的原位HCC小鼠的长期存活，为HCC提供了一种有前途的联合治疗方法。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2697

来源：iNature