人疱疹病毒8型（HHV-8）相关的多中心型Castleman病（MCD）是一种罕见的异质性疾病，临床特征为多区域淋巴组织增殖性和全身症状，其病因不明，因此也被称为特发性MCD（iMCD）。司妥昔单抗是靶向白细胞介素-6（IL-6）的靶向药物，已在多个国家被批准用于iMCD的一线治疗。但随机对照临床试验的数据表明，超过50%的iMCD患者对该药没有反应。因此，iMCD治疗领域迫切地需要额外的靶向治疗，尤其是对IL-6抑制剂无反应/耐药的患者。
利妥昔单抗与基于环磷酰胺的常规化疗联合，是中国iMCD的主要治疗方案。但该方案毒性大，很难提供长期缓解。硼替佐米是一种选择性蛋白酶体抑制剂，可降低核因子κB依赖性细胞因子IL-6和血管内皮生长因子的水平，这些因子对iMCD的发病至关重要。既往研究证实，硼替佐米已成功治疗了多例iMCD患者，甚至包括复发患者。基于此，浙江大学医学院附属第一医院金洁教授、孟海涛教授、尤良顺教授团队开展了一项临床试验，首次探索了利妥昔单抗+硼替佐米+地塞米松方案在iMCD患者中的疗效和安全性。
研究方法该研究纳入了于2022年1月-2022年12月确诊为iMCD的患者。所有患者诊断符合国际共识诊断标准。纳入的患者均接受了利妥昔单抗（375mg/m2[第0天]）、硼替佐米（1.3mg/m2[第1、8、15和22天]）和地塞米松（40mg[第8、15和22天]）治疗，简称RVD方案。依据试验设计，4个疗程后达到≥部分缓解（PR）的患者停止治疗，患者每月接受一次随访。最终随访日期为2023年6月。
研究结果患者基线特征该研究纳入了4例男性和1例女性iMCD患者，中位年龄为49.4（范围38-59）岁。1例患者符合TAFRO综合征的标准（血小板减少症[T]、全身水肿[A]、发热[F]、网状纤维化[R]和器官肿大[O]）。3例（60%）为“严重”iMCD。所有患者的组织病理学亚型为浆细胞性。IL-6、C反应蛋白（CRP）和白蛋白的平均水平分别为80.2pg/mL（15.9–266.3[正常<5.9pg/mL]）、91.6mg/L（16.9–168[正常值<8mg/L]）和29pg/mL（20.2–38.1[正常值>35g/L]）。所有患者的基线特征见表1。
表1.患者的基线特征
4周期RVD治疗后，3例（60%）PR，1例（20%）CR。1例在1个治疗周期后达到PR，拒绝后续治疗，但仍接受定期随访。整体而言，所有患者对RVD治疗均有反应。5例患者达到≥PR后，停止了治疗，但在中位11个月随访期间保持稳定，缓解持续时间（DOR）分别为7、7、10、12和13个月。在所有接受RVD治疗的患者中，IL-6和CRP水平显著降低，白蛋白水平显著升高。3例患者出现肾功能障碍。4周期RVD治疗后，2例（67%）患者的血清肌酐和估计肾小球滤过率显著改善，1例（33%）患者在停药后仅接受了1个周期的RVD治疗，肾功能持续改善，治疗前肌酐水平为373mg/dL，目前为165mg/dL。此外，RVD治疗后，患者的血红蛋白、血小板和免疫球蛋白G水平略有改善。对于不良事件结果，没有出现≥3级不良事件，也没有患者因治疗相关毒性事件死亡。患者具体疗效结果见图1。
图1.治疗方案（A）；接受RVD方案后所有患者（n=5）临床结果（B）；所有患者接受RVD治疗前和治疗后的临床数据结果（C）
研究结论该研究首次证实了RVD方案在iMCD患者中疗效良好且安全耐受。但是该临床研究的规模较小，未来将继续收集疗效和安全性数据，并扩大随访范围，以确定该方案的长期获益和风险，特别是在治疗停止后。
参考文献：Xuejiao Yin, Yi Liu, Chengli Zhong, et al. Rituximab–bortezomib–dexamethasone induce high response rates in IMCD in clinical practice[J]. British Journal of Haematology, 2023, 203(5): 803-806.
审校：Moly
排版：Moly
执行：Eve
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