成年人胸腺退化之后，稳态增殖（Homeostatic proliferation,HP）是补充T细胞的主要手段。稳态增殖（HP）是在IL-7和IL-15的存在下，通过抗原特异性增殖，在任何病因的淋巴细胞减少后恢复外周血T淋巴细胞池的生理过程。本是生理修复，也会引起病理损伤。努力维持机体免疫系统不出现大波动，很重要。稳态增殖HP是由淋巴细胞减少引发的生理修复过程，旨在恢复和维持外周T淋巴细胞池。提供HP的主要因素是来自TCR的信号、共刺激信号以及IL-7和IL-15。对于低强度（慢速HP）的HP，“tonic”TCR信号和IL-7和IL-15水平升高就足够了，产生的T细胞具有多克隆特性。另一方面，高强度HP（快速HP）主要依赖于强TCR信号，具有寡克隆特征。AIMS Allergy and Immunology, 2021慢速稳态增殖

慢速HP发生在中度淋巴细胞减少（细胞分裂每天少于 1 次;同时，CD8+淋巴细胞的分裂速度快于CD4+细胞）的情况下，需要弱的“tonic”TCR信号，以及IL-7和IL-15。在淋巴细胞减少的情况下，机体产生IL-7和IL-15。IL-7由网状内皮细胞、胸腺基质细胞和骨髓细胞产生；IL-15由单核细胞/巨噬细胞、上皮细胞和树突状细胞产生。IL-7 和 IL-15 与受体结合，通过JAK-STAT、PI3-K-Akt和RAS-RAF-MAPK等3种信号通路的激活，传递信号，为T 淋巴细胞的存活和增殖提供了所需的激活水平。IL-7对CD4+和CD8+淋巴细胞的缓慢HP很重要，而IL-15对CD8+细胞更重要。这种增殖发生在中度淋巴细胞减少的情况下，并且具有多克隆特性，保持了TCR库的多样性。快速稳态增殖

在“严重”淋巴细胞减少症（大量淋巴细胞niches空置；细胞分裂每天发生1次以上）的条件下观察到快速HP。进一步的研究显示，快速HP的最重要因素不是淋巴细胞减少本身，而是记忆T细胞数量的减少。在生理条件下，快速HP的目标是维持记忆T细胞TCR的多样性。对于CD8+淋巴细胞的快速HP，接触树突状细胞或B细胞上的MHC-I或MHC-II复合物中的表位就足够了。CD4+淋巴细胞的快速HP，TCR必须与CD11+树突状细胞上MHC-II复合物中的表位接触。快速的HP需要强大的TCR信号。它对细胞因子IL-7和IL-15的依赖性较低，产生的T细胞具有效应或记忆样表型。J Biol Chem 2019TCR信号的强度（即TCR-pMHC相互作用的亲和力）是决定HP强度的最重要因素。弱TCR信号和强TCR信号激活了细胞内信号传导的不同途径。弱TCR信号导致磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI（4,5）P2）升高，磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）水平降低；而强TCR信号降低PI（4,5）P2，PIP3水平升高。弱TCR信号产生的低PIP3水平足以激活磷酸肌醇依赖性激酶-1，从而在Thr-308上磷酸化AKT，但不足以激活mTOR复合物2（mTORC2），而强TCR信号产生的PIP3水平升高，需要激活mTORC2在AKT上磷酸化Ser-473。弱TCR信号和强TCR信号产生的Akt不同蛋白质形式具有不同的底物特异性，并激活不同的下游信号通路。从而决定了细胞的不同命运。稳态增殖与自身免疫性疾病

稳态增殖具有多效性作用，包括使宿主暴露于自身炎症和自身免疫性疾病的风险中。稳态增殖，新生的T细胞有可能产生体细胞突变，或者对自身抗原产生高的亲和力，识别新抗原（例如瓜氨酸化抗原），降低TCR激活阈值或对生长因子产生高反应性，所有这些都增加了其自身反应潜力。琼斯等人在2013年进行的研究（80名多发性硬化症患者），证实了淋巴细胞减少症和HP与人类自身免疫性疾病发展之间的关联。所有患者均接受人源化单克隆抗体阿仑珠单抗/Alemtuzumab（与CD52结合的单克隆抗体）治疗，导致淋巴细胞耗竭，大多数患者出现严重淋巴细胞减少。在一年半的时间里，46%的患者出现其他自身免疫性疾病，另外20%的患者无症状携带自身抗体。（Jones JL, Thompson SA, Loh P, et al. (2013) Human autoimmunity after lymphocyte depletion is caused by homeostatic T-cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA 110: 20200–20205.）HP还可能导致端粒缩短以及衰老和耗竭T细胞数量增加，这解释了HP如何导致淋巴细胞减少患者中经常观察到的自身炎症和免疫缺陷综合征。Arruda LCM, Lima-Júnior JR, Clave E, et al. (2018) Homeostatic proliferation leads to telomere attrition and increased PD-1 expression after autologous hematopoietic SCT for systemic sclerosis. Bone Marrow Transpl 53: 1319–1327参考资料Daniil Shevyrev, Valeriy Tereshchenko, Olesya Manova, Vladimir kozlov. Homeostatic proliferation as a physiological process and a risk factor for autoimmune pathology[J]. AIMS Allergy and Immunology, 2021, 5(1): 18-32. doi: 10.3934/Allergy.2021002Hawse WF, Cattley RT (2019) T cells transduce T-cell receptor signal strength by generating different phosphatidylinositols. J Biol Chem 294: 4793–4805医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。