类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为主要病理基础的自身免疫病，致残率高。类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸多肽/蛋白抗体（ACPA）等自身抗体在RA诊断和预后方面具有重要价值。既往研究显示，与自身抗体阴性患者相比，阳性RA患者的长期临床和影像学结果更差。但自身抗体的血清学状态是否会影响生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）的治疗应答尚不完全清楚。

在个性化医疗时代，识别自身抗体等生物标志物对选择合适的治疗方式十分重要。近日，日本学者进行了一项研究，评估了bDMARDs的疗效在RF/ACPA血清阳性和阴性患者之间是否存在差异。并将结果发布于Rheumatology (Oxford)（影响因子5.5）杂志。结果提示，无论患者群体、药物机制或使用的个体药物如何，bDMARDs在RF/ACPA阳性和阴性患者中的疗效均相似。

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研究设计

使用MEDLINE、EMBASE和Cochrane CENTRAL数据库对1962-2016年间的系统综述进行检索，寻找符合条件的随机对照试验。评估bDMARDs对自身抗体阳性和阴性RA患者的疗效。计算每个治疗组的相对风险（RR），RR反映了血清阳性组和血清阴性组取得的结果的比率。随后，计算相对风险比（RRR），即bDMARDs治疗组的RR与非bDMARDs治疗组的RR之比，反映血清阳性（与血清阴性相比）是否优先影响bDMARDs治疗应答，即治疗是否与自身抗体状态相关。

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研究结果

研究纳入28项符合条件的随机对照试验，最终分析集包括23项bDMARDs联合csDMARDs vs csDMARDs（±安慰剂）的RCT研究，3项bDMARDs单药治疗的RCT研究和2项bDMARDs头对头比较的RCT研究。

不同治疗经历患者中，自身抗体对bDMARDs的疗效无显著影响

在MTX-naïve或csDMARDs-naïve患者中，bDMARDs组与非bDMARDs组比较ACPA阳性和ACPA阴性患者的6个月ACR20应答率的总RRR为0.95 (95%CI 0.81-1.11)（图1）。在RF阳性和RF阴性患者中，6个月ACR20应答率的总RRR为1.02 (95%CI 0.88-1.18)（图2）。提示bDMARDs的疗效不受自身抗体的血清学状态影响。

图1 MTX-naïve或csDMARDs-naïve患者中，ACPA血清状态对bDMARDs疗效的影响

图2 MTX-naïve或csDMARDs-naïve患者中，RF血清状态对bDMARDs疗效的影响

在MTX应答不佳（MTX-IR）或csDMARDs-IR患者中，bDMARDs组与非bDMARDs组比较RF阳性与RF阴性患者的6个月ACR20应答率的总RRR为1.09 (95%CI 0.90-1.32)（图3）。其他结果也证实，在csDMARDs-IR患者中，RF与bDMARDs治疗的疗效之间没有关联，除了RF阳性患者似乎更容易达到ACR70应答率。MTX-IR或csDMARDs-IR患者中仅评估了RF的影响，缺乏ACPA数据。

图3 MTX-IR或csDMARDs-IR患者中，RF血清状态对bDMARDs疗效的影响

在TNFi-IR患者中，RF阳性患者对bDMARDs治疗表现出了较好的效果。结果显示，与RF阴性患者相比，RF阳性患者实现ACR20和ACR50应答率的RRR分别为2.28 (95%CI 1.31-3.95)和4.50 (95%CI 1.35-15.02)（图4）。在疾病活动度评估方面观察到相似结果，与RF阴性患者相比，RF阳性患者的DAS28-ESR变化为-0.57（95%CI -0.14,-0.10）。但这一发现由于试验数量有限，评估结果不一致，因此要谨慎解释。

图4 TNF-IR患者中，RF血清状态对bDMARDs疗效的影响

不同药物作用方式和不同个体药物治疗下，自身抗体对bDMARDs的疗效无显著影响

为了研究血清阳性与治疗反应之间的关系是否会因药物的作用方式或个体药物而有所不同，研究对TNFi与非TNFi的其他bDMARDs药物进行了敏感性分析。结果显示，无论在RF阳性还是RF阴性患者中，TNFi和非TNFi都具有相似的疗效。此外，对每种bDMARDs的个体药物进行分析显示，RF阳性和RF阴性患者的疗效无统计学差异。

研究结论与讨论

该项基于系统综述的荟萃分析回答了一个悬而未决的问题，即RF/ACPA的存在是否会影响bDMARDs的疗效。总的来说，无论患者群体、作用机制或使用的个体药物如何，bDMARDs都具有相似的疗效。

本项荟萃分析纳入的研究中，涉及8种bDMARDs，包括英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗、培塞丽珠单抗、戈利木单抗、阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗。只有一项研究显示利妥昔单抗和阿巴西普可能对自身抗体血清阳性患者更有效，但由于纳入人群较少，结果之间缺乏一致性，且对不同bDMARDs药物进行的敏感性分析显示，血清学状态并不影响bDMARDs疗效，因此，研究认为，bDMARDs治疗RA的疗效不受自身抗体的影响。

参考文献

Takase-Minegishi K, Böhringer S, Nam JL, et al. The impact of autoantibodies on the efficacy of biological disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2024 Feb 16:keae113. doi: 10.1093/rheumatology/keae113. Epub ahead of print. PMID: 38366945.