引言：“攻坚”风湿免疫疾病，CAR-T疗法是否为虚假的曙光？

对于近期在NEJM杂志上公布的嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法在自身免疫性风湿病领域应用的显著成绩，想必大家都有所耳闻了。在风湿免疫领域内，精准细胞治疗作为一类新兴疗法已获得诸多的重大进展，有望改善现有治疗手段的局限性。本文以CAR-T疗法在自身免疫疾病中的发展作为切入点来介绍精准细胞治疗在风免疾病中的应用，以期帮助大家了解风免领域内细胞治疗的现状。

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CAR-T细胞：训练有素的“刺客”

CAR-T疗法：对T细胞进行基因重组技术，将特异性的嵌合抗原受体基因重组到T细胞中，使T细胞膜上可以表达特定的受体以结合抗原。嵌合抗原受体（CAR）使T细胞具备识别其他细胞上的抗原的能力，触发信号级联反应，针对携带抗原的细胞展开杀伤活动。经过大量扩增数量后，CAR-T细胞输送至患者体内，消灭那些“罪魁祸首细胞”，如恶性肿瘤、自身免疫疾病。

B细胞谱系在自身免疫性疾病中发挥着关键作用，这为B细胞耗竭治疗奠定了基础。但是仍有部分患者对CD20单抗治疗反应不佳或者无应答，这可能与B细胞不完全耗竭相关。与CD20相比，CD19在B细胞发育的各个阶段表达更为广泛，包括前B细胞和分泌抗体的浆母细胞和浆细胞。与抗CD20单克隆抗体治疗相比，靶向CD19可产生更快、更广泛和更深入的B细胞消耗效应，包括驻留在骨髓中的长寿命浆细胞。目前，靶向自体CD19的CAR-T疗法在多种风湿免疫病中得到了探索。这类CAR-T细胞与B细胞上的CD19结合触发它们的激活，消除表达CD19的B细胞，从而可以阻止自身抗体的产生、免疫复合物的形成和器官损伤。

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CAR-T疗法：零的突破到100%缓解

CAR最初于20世纪90s被提出，之后经历了数次迭代。2017年首个靶向CD19的CAR-T产品被批准用于治疗血液恶性肿瘤（图1）。

图1 CAR免疫细胞治疗发展史

注释：ASyS：抗合成酶综合征；SLE，系统性红斑狼疮；SSc，系统性硬化症；CAR-T：嵌合抗原受体-T细胞；FDA：美国食品和药物管理局

2021

2021年报道了第一例难治性系统性红斑狼疮（SLE）用自体CD19靶向CAR-T疗法成功治疗的案例。该患者为20岁女性，表现为活动性狼疮性肾炎、心包炎、心内膜炎、胸膜炎、皮疹和关节炎。患者经清淋（Lymphodepletion）预处理后接受CAR-T疗法，在44d内获得缓解，抗双链DNA(dsDNA)抗体转阴，C3、C4恢复正常，尿蛋白由2000mg/g以上降至＜250mg/g，在7周的随访中未发现不良事件（AE）。患者在清淋后仅服用了小剂量强的松龙，在18个月的随访中，没有出现没有出现任何疾病复发的迹象，遂停用激素。

2022

在2022年，CAR-T疗法的疗效在5例难治性SLE患者中再次得到证实。这些患者在CAR-T疗法后3个月均达到了系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）缓解且实验室指标恢复正常(包括抗dsDNA抗体血清转换)。在AE方面，有3例出现了1级细胞因子释放综合征（CRS），但均得到有效处理。5例患者在随访期间均未用药，未观察到SLE发作。

2023

在2023年，CAR-T疗法在严重难治性系统性硬化症（SSc）中进行了尝试。患者为60岁男性，诊断为弥漫性皮肤型SSc，表现为抗RNA聚合酶III自身抗体阳性，以及多器官损伤，包括弥漫性心肌纤维化、肺纤维化、肺动脉高压、雷诺现象、腕关节炎。经CAR-T治疗后，在3个月和6个月的随访中，观察到患者的器官损伤明显好转，抗RNA聚合酶III自身抗体出现血清转换。在AE方面，观察到1级CRS。

在难治性抗合成酶抗体综合征中也有类似的报道，3例中年女性在接受CD19 CAR-T治疗后，病情得到显著改善。各有1例患者分别获得180d、150d无需药物维持状态，另外1例患者在CAR-T治疗后28d额外服用硫唑嘌呤（之后调整为霉酚酸酯）。3例患者均出现了1级CRS，1例出现免疫相关效应细胞神经毒性综合征（ICANS）。

2024

2024年2月22日，一项具有里程碑意义的研究结果被报道在NEJM杂志上，揭晓了部分接受CAR-T疗法患者的长期随访结果，包括SLE(8例)、特发性炎性肌炎(3例)和SSc(4例)。CAR-T疗法后的中位随访时间为15个月（4-29）。所有SLE患者均达到DORIS缓解，所有特发性炎性肌炎患者均达到ACR-EULAR临床应答，所有SSc患者的欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分均下降。所有患者均完全停止免疫抑制治疗。10例患者出现1级CRS。各有1例患者出现了2级CRS，1级ICANS和肺炎。

CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病见表1（检索时间2024年2月25日，网址：https://www.clinicaltrials.gov/）。

表1 CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用

注释：SLE，系统性红斑狼疮；LN，狼疮肾炎；SSc，系统性硬化症；DM，皮肌炎；IIM；特发性炎性肌病

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精准细胞治疗

除了以上提及到的广泛靶向B细胞的CAR-T疗法外，为保留正常免疫细胞，进一步降低感染的风险，更加精准的细胞免疫疗法应运而生，即选择性靶向自身反应性B细胞或者T细胞(图2)。

图2 风湿免疫病的新兴免疫疗法

注释：a：嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T），广泛靶向CD19 B细胞；b：选择性靶向自身反应性B细胞[嵌合自身抗体受体(CAAR)-T细胞、嵌合自身抗原-T细胞受体（CATCR）T细胞]）；c：选择性靶向自身反应T细胞（针对T细胞受体β链可变区（TRBV）的免疫治疗）

（1）嵌合自身抗体受体(CAAR)-T细胞

CAAR-T细胞的胞外域中包含与疾病相关的自身抗原，而非抗体片段。CAARs与其同源的B细胞受体结合，诱导T细胞对靶B细胞进行杀伤。在重症肌无力小鼠模型中，CAAR-T疗法选择性耗竭MuSK靶向B细胞，从而降低小鼠的抗MuSK自身抗体。

嵌合自身抗原-T细胞受体（CATCR）T细胞疗法是将疾病相关的自身抗原通过CRISPR技术整合到嵌合TCR-CD3复合物中。例如，表达β2糖蛋白Ⅰ(β2GPI)结构域的CATCR-T细胞可以特异性地清除β2GPI靶向B细胞，治疗抗磷脂综合征的血栓形成和流产。

（2）针对T细胞受体β链可变区（TRBV）的免疫治疗

这种治疗方式包括单克隆抗体、双特异性T细胞结合抗体，可选择性耗竭自身反应T细胞，保留正常T细胞。研究人员发现含有TRBV9+序列的CD8+TCR与强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎和急性前葡萄膜炎的发病机制有关，并鉴定出同源HLA-B*27呈递表位。在首次人体概念验证研究中，研究人员将这种免疫治疗方式应用于AS患者，证实TRBV9单克隆抗体具有耗竭TRBV9+T细胞(该细胞亚群包含自身反应性T细胞)的能力，该患者接受多次抗体治疗4年后，仍保持缓解状态。

总 结

尽管靶向CD19的CAR-T疗法在病例系列中显示出显著的疗效，但治疗相关毒性、巨大的费用限制了其广泛应用。目前，仍需时间和大规模随机对照试验来对其疗效、安全性做进一步验证，而根据疾病的发病机制来“定制”针对免疫细胞的治疗是临床试验成功的关键。此外，更为精准的细胞治疗方式有助于保留正常免疫细胞、降低感染的风险，相信选择性靶向自身反应性B细胞或者T细胞的细胞疗法将会不断成熟，为罹患风湿免疫疾病的患者带来福音。

参考文献：

1. Lyu X, Gupta L, Tholouli E, et al. Chimeric antigen receptor T-Cell therapy: a new emerging landscape in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford). 2023 Nov 20:kead616. doi: 10.1093/rheumatology/kead616. Epub ahead of print. PMID: 37982747.

2. Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. doi: 10.1056/NEJMoa2308917. PMID: 38381673.

3. Konig, MF. The rise of precision cellular therapies. NAT REV RHEUMATOL. 2024; doi: 10.1038/s41584-023-01073-6

4. https://www.clinicaltrials.gov/

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