双联抗血小板治疗（DAPT）是所有接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）以及急性冠状动脉综合征（ACS）医学治疗的患者预防血栓或缺血事件的标准方法。但抗血小板治疗的使用可能会增加出血并发症风险。因此，平衡出血和缺血风险的更为高效的治疗方案对于ACS患者，尤其对于高出血和高缺血风险的患者至关重要。近日，在第二十一届中国介入心脏病学大会（CIT 2023）上，中国医学科学院阜外医院陈艳教授对出血和缺血双高危患者介入治疗术后抗血小板治疗相关进展及方案选择进行了讲解。
出血在临床诊疗过程中的重要性➤抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石，血小板在ACS血栓形成过程中起到关键作用。
➤对于以ACS患者为代表的高缺血风险人群，寻求一种平衡出血和缺血风险的更为高效的治疗方案至关重要。
➤目前指南推荐的ACS患者标准的DAPT疗程为12个月。
图1 冠状动脉疾病患者DAPT应用
注：BMS：裸金属支架；BRS：生物可吸收血管支架；CABG：冠状动脉旁路移植术；DCB：药物涂层球囊；DES：药物洗脱支架；PCI经皮冠状动脉介入治疗；CAD：冠心病。
DAPT期间自发性出血风险增加被视为高出血风险（例如PRECISE-DAPT评分≥25）。¹：DCB-PCI 6个月后，应考虑DAPT（Ⅱa B类）。²：如果患者在稳定性CAD或ACS的情况下，不符合普拉格雷或替格瑞洛治疗的条件。³：如果患者不符合普拉格雷或替格瑞洛治疗的条件。⁴：如果患者不符合替格瑞洛治疗的条件。
➤然而，持续的DAPT治疗在有利于减少缺血事件的同时伴随出血风险增加。
✓在ADAPT-DES研究中，8582例患者接受了DES，中位随访时间为729天。结果提示，患者在出院后出血非常普遍，其中最常见的部位为胃肠道。出院后出血时间的发生会显著增患者死亡率，影响患者的远期预后。
✓TRACER研究结果指出，BARC 3C型出血的患者出血后死亡率远高于再发心肌梗死后死亡率。
✓随着支架的发展，新一代DES的应用较BMS显著降低了支架血栓的发生率。一项纳入158项（61项应用了BMS，156项应用了DES）冠脉药物洗脱支架随机研究分析支架类型对于临床结局影响的荟萃分析显示，BMS支架、早期DES和新一代DES支架组明确支架血栓发生率分别为1.08%、0.4%和0.47%。
➤因此，对于此类患者，首先考虑缩短疗程DAPT。早期探索主要在缩短DAPT疗程保留阿司匹林的方法中进行。早期相关研究提示，这一方案可能有利于减少出血风险。但对于ACS患者早期停用P2Y₁₂受体抑制剂，一定程度上可以降低出血事件但会显著增加MI事件风险。
✓SMARJ-DATE研究纳入2712例植入DES的ACS患者，并随机分配至接受6个月DAPT+长期阿司匹林组或12个月DAPT+长期阿司匹林组。主要终点是术后18个月的主要不良心脑血管事件（MACCE），包括全因死亡、MI或卒中。该研究结果显示，虽然6个月与≥12个月DAPT相比达到了非劣效性结果，但6个月DAPT显著增加MI事件风险。
单药和短疗程的有效性和安全性替格瑞洛和普拉格雷属于高效的抗血小板药物。如果考虑短疗程，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗是否能为患者带来临床获益？
1.低风险人群
➤GLOBAL LEADERS研究比较了植入药物洗脱支架后，替格瑞洛联合阿司匹林1个月后接受替格瑞洛单药治疗23个月与阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛治疗12个月后再接受阿司匹林单药治疗12个月的疗效和安全性。该研究随访2年结果显示，替格瑞洛单药组与传统DAPT对照组相比有降低主要复合终点的趋势，且总体安全性良好。
➤SMART-CHOICE研究在植入冠脉药物洗脱支架后的患者中比较P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗和DAPT的疗效与安全性。该研究P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗组中76.9%的患者和DAPT治疗组中77.6%的患者应用氯吡格雷。研究结果显示，3个月DAPT后给予P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗在12个月MACCE发生率方面不劣于12个月DAPT治疗，但单药组MACCE发生率有升高趋势。另外，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗与12个月DAPT治疗相比可以显著降低BARC 2-5级出血风险。
➤STOPDAPT-2研究比较了药物洗脱支架植入后的患者DAPT治疗1个月后氯吡格雷单药治疗与氯吡格雷DAPT治疗12个月的疗效和安全性。该研究入选的出血和缺血风险人群主要以低危患者为主。结果显示，DAPT治疗1个月后氯吡格雷单药治疗净临床获益非劣但并未优于常规DAPT治疗12个月对照组，且这种获益主要来源于出血事件显著减少。
2.高风险人群
➤STOP DAPT-2 ACS研究主要聚焦ACS患者1个月DAPT后氯吡格雷单药治疗的可行性。1年时主要净不良临床事件（NACE）终点未达到非劣效性。缺血事件增加抵消了出血事件减少带来的临床获益。
➤TWILIGHT研究在PCI术后高危的患者中比较了3个月DAPT（替格瑞洛+阿司匹林）治疗后改为替格瑞洛单药治疗和替格瑞洛+阿司匹林的安全性和有效性。该研究结果显示，单药治疗较DAPT显著降低了出血风险，并且不增加缺血风险。
➤TWILIGHT ACS亚组分析也得出了类似的结论：在非ST段抬高型ACS患者中，替格瑞洛单药治疗显著降低出血风险，且未增加缺血风险。
➤在东亚人群进行的随机、平行对照、开放标签TICO研究，比较了PCI术后3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗9个月与继续DAPT 治疗9个月的疗效和安全性。结果显示，替格瑞洛单药治疗在1年的NACE方面显著获益，主要出血风险显著降低。
综上，缩短疗程后，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗可降低患者出血风险，未增加缺血事件，总体安全有效。
2020 ESC NSTE-ACS指南推荐：PCI术后接受DAPT治疗的患者应当考虑在3-6个月后停用阿司匹林。
➤MASTER DAPT研究是第一项针对PCI术后高出血风险患者的DAPT方案进行的前瞻性、多中心、随机对照研究。该研究比较了PCI后1个月DAPT治疗与标准DAPT治疗的疗效和安全性。
随访12个月的结果显示，两组净不良事件与主要缺血事件达到了非劣效。短期DAPT组大出血或临床相关非大出血事件发生率显著降低（优效性P＜0.001），这一差异主要是由临床BARC 2型出血驱动。该研究提示高出血风险患者PCI术后早期更换为单药治疗在净临床获益方面不劣于标准治疗。
延长随访至15个月显示，与标准DAPT相比，简化DAPT组在NACE和MACCE发生率方面达到非劣效，但严重出血发生率更低。
降阶治疗的有效性和安全性除缩短DAPT疗程治疗，另一种治疗策略为降阶治疗（减少强效P2Y₁₂受体抑制剂或转换为氯吡格雷）。
➤TROPICAL-ACS研究为首项在ACS患者中评估血小板功能检测（PFT） 指导下PCI术后早期个体化转换P2Y₁₂受体抑制剂治疗的大型随机对照研究。该研究采用了出院7天转换治疗策略，比较了PFT指导下的个体化转换治疗（普拉格雷转换为替格瑞洛）是否非劣于普拉格雷12个月标准治疗。该研究结果显示，个体化转换治疗1年的临床净获益（包括心血管死亡、心梗、卒中、BARC≥2级出血的复合事件）不劣于标准治疗。
➤TOPIC研究采用了PCI后1个月降阶治疗方案，即患者接受DAPT（阿司匹林+1种新型P2Y₁₂受体抑制剂）治疗1个月而无不良事件后，被随机分为转换双抗治疗组（阿司匹林+氯呲格雷）或不改变双抗治疗组（继续原方案）。结果显示，转换双抗治疗组的主要终点（ACS后1年内心血管死亡、紧急血运重建、卒中和BARC≥2级出血的复合终点）发生率显著低于不改变双抗治疗组。两组在任何缺血事件发生率方面无显著差异，但转换双抗治疗组的BARC≥2出血事件发生率显著降低。
➤TALOS-AMI试验在PCI后第1个月无严重不良事件（如再放心梗、卒中、大出血）的急性心梗患者中，比较应用阿司匹林+替格瑞洛与阿司匹林+氯吡格雷（PCI术后1个月替格瑞洛转换为氯吡格雷）的疗效和安全性。研究结果显示，1年时，氯吡格雷组较替格瑞洛组的主要终点（PCI术后1-12个月心血管死亡、心肌梗死、卒中以及BARC 2、3或5级出血的复合终点）事件发生率显著降低。
➤HOST-EXAM研究比较了PCI后阿司匹林和氯吡格雷单药治疗的长期疗效。结果显示，氯吡格雷组较阿司匹林组24个月时主要终点（全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因ACS再入院和BARC 3型或以上的出血的复合终点）事件发生率显著更低。
➤HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS研究中，在接受PCI治疗的ACS且接受阿司匹林+普拉格雷DAPT治疗的患者中，普拉格雷在1个月后剂量减半可以降低净不良临床事件的风险。
对于高出血风险、已发生出血并发症、P2Y₁₂受体抑制剂不耐受、需要联用口服抗凝药的患者，可以选择降阶治疗。
PCI术后ACS患者平衡出血和缺血的优选策略针对行PCI治疗的ACS患者，术后采用缩短DAPT疗程和降阶治疗方式均可用来降低出血风险，但在既往研究中从未对这些治疗策略进行过随机对比。
2022年JACC Cardiovascular Interventions发表的一项荟萃分析旨在利用标准DAPT作为通用对照对比短期DAPT和降阶治疗带来的临床结果影响差异。结果显示，降阶和短期DAPT均较标准DAPT减少了出血风险；短期DAPT和降阶治疗组之间的死亡风险没有差异；相较于短期DAPT，降阶治疗显著降低NACE风险，但显著增加大出血风险；短期DAPT大出血风险比降阶治疗和标准DAPT治疗显著更低，但增加了NACE风险。
根据该荟萃分析提示，对于双高危人群，相对血栓风险高的患者，保留双抗，优选降阶治疗；而主要为了降低出血风险，可选择短期DAPT治疗。
小结➤出血是PCI抗栓应用中最常见的不良反应，院外出血与远期死亡率呈显著相关性。
➤短期DAPT与降低大出血风险相关。
➤血栓风险高危患者，优选降阶治疗。
