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研究背景及目的

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UC是一种以肠道吸收不足为特征的系统性慢性疾病，美沙拉秦是常用的内科治疗药物。然而，美沙拉秦治疗UC的确切机制仍不清楚，也未发现能够预测美沙拉秦治疗应答的生物标志物。本研究旨在确定美沙拉秦治疗应答的血清特异性生物标志物，以辅助或替代评估疾病活动度的结肠镜和Mayo评分，并减少结肠镜检查的频率。

研究方法

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本研究共纳入20例健康对照者(NC组)、10例未用药的UC患者(UC组)、20例美沙拉秦治疗应答的UC患者以及20例美沙拉秦治疗无应答的UC患者。共检测42种血清胆汁酸(BA)代谢物，包括8种初级胆汁酸和34种次级胆汁酸(SBAs)。

研究结果

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纳入患者的临床特征

NC组和UC组之间，以及对美沙拉秦治疗应答和无应答的UC患者之间，未观察到年龄、性别、BMI、吸烟或饮酒史的显著性差异。

UC组和NC组血清BA特征和代谢物差异

采用多种方法评估13种代谢物的重要性。采用支持向量机(SVM)评估代谢物的重要性(图1)。采用随机森林(RF)评估代谢物的重要性(图1)。结果确定了TDCA、DCA、GDCA-3S、12-酮基石胆酸(12-keto LCA)、GCDCA-3S和LCA- 3S(图1)。三种分析方法的交集提示TDCA、DCA、GDCA-3S、12-keto LCA和GCDCA-3S是三种不同方法的差异代谢物(图1)。使用通路相关代谢物集(SMPDB)文库对差异代谢物进行通路富集分析。观察到胆汁酸合成富集(图1)。进一步采用ROC曲线分析验证血清生物标志物代谢物是否与UC相关。

TDCA、DCA、GDCA-3S、12-keto LCA和GCDCA-3S的AUC值分别为0.777、0.800、0.815、0.775和0.740(p＜0.01)(图1)。这些发现提示血清BA生物标志物可能有助于UC的诊断。

图1. UC组和NC组之间的代谢组学分析

(A)通过SVM评估代谢物的重要性 (B)通过RF评估代谢物的重要性

(C)采用Boruta分析筛选关键代谢物特征 (D)三组(SVM、RF、Boruta分析)的韦恩图

(E)差异代谢物通路富集分析 (F) 5种不同血清BAs的ROC曲线分析

确定美沙拉秦应答的血清BA特征差异

和代谢物标志物

为确定美沙拉秦治疗对UC患者的BA代谢是否有影响，选择20例对美沙拉秦有应答和20例对美沙拉秦无应答的UC患者，分析BA的血清浓度特征。

PCA评分图显示两组之间有中度分离(图2)。此外，使用PLS-DA模型来区分对分类有显著贡献的BAs。基于所有BA代谢物可以发现两组之间有显著分离：R2X=0.144，R2Y=0.363，Q2Y=0.0845(图2)。基于VIP值＞1.5和p＜0.01，NorDCA和12-keto LCA对分类的贡献分别为1.650和1.587(图2)。在对美沙拉秦应答的UC患者中，NorDCA和12-keto LCA的血清浓度显著高于对美沙拉秦无应答的患者(图2)。两种代谢标志物和五种差异代谢物通过韦恩图交集，交集处的差异代谢物只有12-keto LCA(图2)。12-keto LCA可能是UC的特异性生物标志物，也是与美沙拉秦治疗成功的BA生物标志物。

图2.对美沙拉秦无应答组和应答组之间的

代谢组学特征

(A)PCA评分图 (B)PLS-DA评分图 (C)多变量统计分析VIP值图

(D)血清NorDCA浓度 (E)血清12-keto LCA浓度

(F)两组韦恩图(NC-UC之间的差异代谢物以及对美沙拉秦无应答组和应答组之间的差异代谢物)

研究结论

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综上所述，报告靶向代谢组学确定几种区分UC和正常对照的血清生物标志物，包括TDCA，DCA，GDCA-3S，12-keto LCA和GCDCA-3S。还确定与UC患者对美沙拉秦应答相关的血清生物标志物。美沙拉秦通过提高血清12-keto LCA水平缓解UC，血清12-keto LCA可作为UC诊断及治疗疗效的替代生物标志物，为评估美沙拉秦治疗UC患者疗效提供了新方法。这些结果概述了美沙拉秦治疗应答的有前景的预后生物标志物，需要在独立UC患者队列中进一步验证。

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【参考文献】

Sun Q, et al. J Proteome Res. 2023 Apr 7;22(4):1287-1297.

来源：益普生消化界