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导读

在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的管理中，核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NAs）是临床常用的口服抗病毒药物。其中，富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是一种新型替诺福韦前药，已成为CHB治疗的一线抗病毒药物之一。目前临床上普遍认为TAF具有较高的安全性，但仍有不良事件的病例报告（如HIV患者的肾脏损害），然而，TAF对CHB患者的不良反应很少见报道。

近日，四川大学华西医院陈恩强教授团队发表的一项研究评估了TAF治疗CHB患者的不良反应发生率。重点发现如下：

TAF作为治疗CHB的一线药物，其不良反应发生率较高；TAF的不良反应均较为轻微，并不影响抗病毒治疗的效果。

研究方法

这是一项观察性的横断面研究，纳入2018年1月至2021年1月在华西医院开始接受TAF治疗的CHB患者，并通过问卷调查TAF治疗CHB的不良反应发生率（TAF治疗开始后每半年向患者发送电子问卷，收集患者信息，随访期截止至2022年6月）。

问卷内容包括患者的基本信息、不良习惯、TAF用药持续时间、既往用药史、合并症、不良反应发生时间、症状、严重程度等。不良反应的严重程度划分为1-5级（1=非常轻微，2=轻微，3=中度但可耐受，4=非常严重且无法忍受，5=极度严重）。

研究结果

1. 患者特征

共纳入256例患者，中位年龄为39（33，47）岁，其中154例为男性。9.4%（24/256）有吸烟、饮酒、熬夜等不良习惯。在接受TAF治疗前，80.1%（205/256）的患者有NAs用药史，5.1%（13/256）接受过干扰素（interferon，IFN）治疗。TAF治疗94（65，131.5）周后，32%（82/256）的患者出现不良反应，不良反应发生在第4（1，12）周，但严重程度较轻微（表1）。不良反应的发生对抗病毒疗效无显著影响（80/82 vs 170/174，P>0.05）。性别、身高、体重、不良习惯和既往用药史对不良反应的发生无显著影响（P>0.05），但出现不良反应的患者更年轻（P<0.05）。患者的基本特征见表1。

表1 患者的基本特征

不良反应症状表现为消化系统、神经系统、皮肤系统和肌肉骨骼系统的不适，包括头痛、头晕、疲劳、腹胀等（图1）。

图1 不同系统的不良反应发生率

2. 不同系统的不良反应发生率

胃肠道：共有18.8%（48/256）的患者出现胃肠道不良反应，部分患者出现不止一种症状。其中，腹泻5.5%（14/256），恶心2.7%（7/256），腹痛3.1%（8/248），便秘3.1%（8/248），腹胀12.1%（31/256），厌食3.9%（10/248）（图2A）。

全身和肌肉骨骼：27%（69/256）的患者出现全身和肌肉骨骼不良反应，部分患者有多种症状。其中，疲劳11.3%（29/256），虚弱10.9%（28/256），嗜睡4.7%（12/256），肌肉酸痛6.6%（17/256），关节痛5.9%（15/256）。此外，7.9%（20/256）的患者出现体重变化（体重变化超过3 Kg），5.9%出现体重增加，2%出现体重减轻（图2B）。

神经系统和皮肤：出现皮肤系统不良反应的患者比例最高，占所有患者的29.3%（75/256），部分患者有多种症状，包括皮疹（4.3%）、瘙痒（5.9%）和脱发（21.1%）。9%（23/256）的患者出现神经系统不良反应，包括头晕（7.8%）和头痛（2.3%）（图2C）。

3. 实验室异常发生率

在256例接受TAF治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）总体升高，估算肾小球滤过率（estimated GFR，eGFR）和血清磷总体降低。患者的随访数据见表2。

表2 患者的随访数据

部分患者出现实验室异常。其中，治疗期间ALT骤升2%（5/256），TG升高1.6%（4/256），TC升高1.2%（3/256），LDL升高0.8%（2/256），血清磷降低2%（5/256），eGFR降低0.8%（2/256）。此外，血尿1.2%（3/256），蛋白尿0.8%（2/256），粪便隐血试验阳性0.4%。在接受TAF治疗后，4%（10/256）的患者出现骨密度下降（T<-1），2%（5/256）的患者腰椎和髋关节骨密度均下降。在骨密度下降的患者中，无患者发生骨质疏松症（T<2.5）（图2D）。

图2 不同系统的不良反应发生率及实验室异常发生率

研究结论

综上所述，TAF作为治疗CHB的一线药物，其不良反应发生率较高。幸运的是，这些不良反应较为轻微，并不影响抗病毒治疗的效果。目前，关于TAF不良反应的研究相对较少，需要更多的临床研究来证实这一结果。

陈恩强 教授

四川大学华西医院副研究员、硕士生导师四川省学术与技术带头人后备人选中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员中国医师协会循证医学分会青年委员会委员四川省医学会感染专委会青年委员会副主任委员四川省肿瘤学会肝癌专委会委员四川省医学会罕见病专委会常委

参考文献：Fada Wang, Jing Zhou, Lanqing Li, Yujing Li, Yongfang Liu, Enqiang Chen. Incidence of Side Effects During Tenofovir Alafenamide Monotherapy in Patients with Chronic Hepatitis B. Diseases & Research, 2023, vol. 3: 11–16.

来源：医脉通肝脏科