2023年5月20日-2023年5月21日，“第十六届全国肝脏疾病临床学术大会”于广西壮族自治区南宁市举行。复旦大学附属华山医院张文宏教授作“慢乙肝全流程管理对临床诊治带来的机遇与挑战”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

回顾过去的十几年，感染肝病科的临床诊治能力越来越强，乙肝的抗病毒治疗有了突破性的进展，这给患者带来了福利，同时也给医生带来了新的挑战。未来，感染肝病科该如何发挥自己的学科优势？

随着乙肝疫苗的普及、用血安全的管理等，乙肝新发病例逐渐减少，但随着病程的延长，大量的现存患者，尤其是未接受规范诊治者，逐渐进展到肝硬化、肝癌等终末期肝病阶段，给家庭和社会带来了沉重的负担。

目前，很多医院的感染肝病科对门脉高压、肝癌、癌前病变、不典型增生等方面的诊治能力仍有待提高，重症肝病的人工肝治疗、门脉高压和肝癌的介入治疗仍有待开展。因此，我们只要迈出小小的一步，整个学科领域就可以得到很大的拓展。‍

一、乙肝功能性治愈

功能性治愈是指停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV-DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在cccDNA。

HBV通过与肝细胞膜上的细胞受体结合进入正常的肝细胞。部分双链环状乙肝病毒DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链，以修复正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA是病毒mRNA和前基因组RNA（pgRNA）转录的模板，pgRNA可以逆转录为松弛环状DNA（rcDNA），并参与cccDNA的扩增。核苷酸类似物通过抑制pgRNA逆转录为rcRNA从而降低HBV-DNA水平，发挥抗病毒作用。

但pgRNA也可在血清中产生HBV-RNA，该途径不受NAs抑制。本团队前期发表在Journal of Hepatology的研究也证实，血清HBV-RNA可成为功能性治愈新指标。研究纳入47例恩替卡韦经治的患者，其中有35例可以在血清中检测到HBV-RNA。血清HBV-RNA不仅与肝内HBV-RNA密切相关，且与肝内HBV-RNA与HBV-cccDNA的比值也显著相关。在恩替卡韦治疗过程中，即使血清HBV-DNA低于检测下限，血清HBV-RNA仍处于不断变化中，这证实了即使HBV-DNA处于检测下限时，病毒仍可处于不断的复制和进化中。

因此，阻断上游RNA的合成和病毒的复制，并清除RNA是功能性治愈的重要方法。RNA干扰类药物主要包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），在乙肝功能性治愈中表现出很好的潜力。它们通过干扰病毒RNA，减少所有下游病毒蛋白和前基因组RNA的产生，并减少cccDNA储存库。

另外，宿主免疫在cccDNA的进一步清除和临床治愈的维持上也至关重要。停药后复发也是核苷类似物和RNA抑制类药物的主要问题。除了现在还在研究和探索阶段的治疗性疫苗、天然免疫激活剂、免疫检查点抑制剂等，目前成熟的干扰素治疗也因对免疫系统的作用，在临床治愈和降低远期风险方面表现出很多优势。‍

二、中国大陆长期队列管理的研究新发现

“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目（简称‘绿洲’项目）”由中国肝炎防治基金会发起设立，上海复旦大学附属华山医院提供技术支持。旨在通过建立全国多中心、前瞻性的真实世界队列，调查和分析目前中国慢性乙型病毒性肝炎的治疗情况，比较不同治疗方案下患者转归，拟为慢性病毒性肝炎的治疗和随访提供高质量循证医学依据。“绿洲”项目的阶段性数据表明，对于基线高HBsAg的初治人群，无论何种方案，实现HBsAg清除率较低。

另外，我们阶段性数据表明，一是无论是否经治，高HBsAg人群干扰素治疗后都能大幅度降低表面抗原的水平，二是干扰素经治的低表面抗原人群，继续干扰素治疗后HBsAg清除率相对较高，二者加起来，因此对于非优势人群，可以通过“Step-by-step”策略，通过多次治疗、延长治疗时程，转化为优势人群，最终达到临床治愈。

另一阶段性数据表明干扰素治疗组的累计HCC发病率显著低于核苷酸类似物组。24946例患者中，17210例用干扰素治疗，7736例用核苷类似物治疗。18个月内有28例患者发生肝癌，干扰素治疗组的累计HCC发病率显著低于核苷酸类似物治疗组（0.0301%比0.1245%，P＜0.0001）。通过COX回归调整包括年龄、肝硬化状态和基线HBsAg水平在内的协变量后，两组之间的差异仍然显著，与核苷酸类似物治疗相比，干扰素治疗HCC的HR为0.153。‍

三、扩大传染病科辐射半径，提高慢性传染病管理效率

传染病防治是一项长期而艰巨的工作，仅靠自己的力量难以完成，因此要搭建协作网络平台，与基层医院、社区、疾控中心进行合作。

在这项工作中，国内外既往都有非常好的案例。美国肝炎拓展网络是西奈山医学院于2009年设计的一项独立于传统医疗系统的独特合作团体，其目的是为高危HBV和HCV感染患者提供服务。该协议联合了西奈山医学院、纽约市健康和心理卫生局以及社区医疗组织的专家和资源，为慢性病毒性肝炎高度流行的社区提供肝炎知识教育、筛查机会并与社区医疗建立连接。通过全面的HBV和HCV筛查鉴别出的感染者，将得到当地医生或是西奈山医生的进一步评估，同时“病患领航员”还将为他们安排之后的随访。

我国基层医疗机构在传染病联合管理中也做了探索性工作，例如，重庆市九龙坡区“三位一体”丙肝消除模式。上海启动社区服务中心、区级医院以及三级医院合作的乙肝、丙肝筛查和消除模式。这些项目的进行为我们发现了更多早期需要干预的病人，既有应当纳入全程管理的慢性乙型肝炎，也有新发现的各个阶段的肝癌。‍

四、感染肝病科是管理肝癌患者长期生存与治疗的核心学科，是管理终末期肝病的始动学科‍

在乙肝全流程管理中，肝癌的管理至关重要。通过合理的随访管理而实现早期发现的肝癌患者有更良好的预后。对已经确诊的肝癌患者，最适宜的决策可以为患者争取到更长的生存时间。即使失去手术和TACE治疗机会的中晚期或上述治疗失败的肝癌患者，合适的系统治疗仍然可以为患者获取较长的生存期。

因此，感染科医生对慢乙肝患者的随访宣教和定期肝癌筛查至关重要，而感染肝病科医生在发现肝癌患者时，要首先明确患者的分期，并为患者制定合理的多学科参与方案和合理的系统治疗方案。

系统治疗方面，仑伐替尼、索拉非尼等抗血管生成分子靶向治疗显著延长了晚期HCC患者的生存期，而从“T+A”方案临床研究成功开始，免疫治疗更是将肝癌治疗领域推入了全新的时代，进一步显著改善了晚期HCC患者的预后。不同的靶免联合（PD-1/PD-L1抑制剂+TKI/anti-VEGF）、双免疫治疗（CTLA-4抑制剂+PD-1/PD-L1）的方案已经先后在临床试验中展现了明确的获益，而基于ICI的新辅助免疫治疗等也大有前景。

然而，随着免疫抑制剂应用的增加，免疫相关不良反应也越来越常见，有些不良反应一旦发生，后续进展为严重不良反应的可能性就很高：如肝炎（发生的风险比为50.59%）、胆汁淤积（41.96%）、脂肪酶升高（42.01%）、肺炎（风险比为24.01%）等等。感染及肝病学科医生作为内科医生，制定合理的治疗后评估检测计划，及时识别并合理管理这些不良反应，减少不良后果，进一步提升患者预后。

五、总结‍

内科医生在肝炎-终末期肝病的全流程管理中，应当起到枢纽作用。在慢乙肝阶段，应采取最优的抗病毒治疗方案，并且应追求临床治愈，降低远期肝硬化、肝癌的发生风险。在随访阶段，应建立合理的风险分层和筛查方案，使患者能够在肝癌的更早期被发现，提高治疗选择和治疗预后。在肝癌诊疗中，应决策肝癌的治疗去向（外科治疗或局部介入治疗或系统治疗），选择最优系统治疗方案，延长生存期；还要制定合理的监测评估计划，强化不良反应管理、终末期肝病相关并发症综合管理、术后综合内科管理等，进一步提升患者预后。华山医院感染科已于2013年开展了肝癌介入治疗和门脉高压介入治疗，未来也会积极推动内科医生加入肝癌的系统治疗，这对学科的发展具有重要意义。

专家介绍

张文宏教授

●张文宏教授 复旦大学附属华山医院

●教育部长江学者特聘教授

●国家卫健委突出贡献中青年专家

●国家传染病医学中心主任

●复旦大学附属华山医院感染科主任

●复旦大学临床医学院内科学系主任

●上海市抗新冠临床救治专家组组长

●中华医学会感染病学分会副主委

●中国医师协会内科医师分会副会长

●《中华传染病杂志》总编辑

●《Emerging Microbes and Infections》副主编

长期从事传染病与感染性疾病的临床诊治与防控工作，在耐药结核病诊治新技术、新冠感染等新发传染病防控和治疗中做出贡献。

来源：肝胆相照平台