引言：药物是临床管理糖尿病的有力武器，随着研究的不断深入，降糖药的使用也在发生着变化。
2024年，结合最新指南共识，盘点8大类「非胰岛素降糖药」药物特性和用药注意。
一、二甲双胍
二甲双胍最早在1957年正式应用于临床治疗糖尿病，在我国也已有30余年的临床应用经验。二甲双胍改善高血糖的主要机制：
作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；作用于外周组织（肌肉、脂肪），提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高胰高血糖素样肽‑1（GLP‑1）水平。
药物使用注意
估算的肾小球滤过率（eGFR）是能否使用二甲双胍以及是否减量的决定性因素。胃肠道反应与体重下降限制了二甲双胍在部分患者中的使用。
➤使用剂量：患者应从小剂量起始（500 mg/d），逐渐增加剂量，最大剂量不应超过2550 mg/d。使用缓释剂型或肠溶剂型有可能减轻胃肠道反应，且缓释剂型服药次数减少。
➤当患者肾功能不全时：若患者已出现肾功能不全，需定期监测肾功能，并根据肾功能调整二甲双胍剂量。对于eGFR为45~59 ml/min/1.73m^2的老年患者应考虑减量，当eGFR<45 ml/min/1.73m^2时应考虑停药。
➤当患者使用含碘对比剂时：eGFR≥60 ml/min/1.73m^2的患者使用含碘对比剂检查当天应停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药；若患者 eGFR 为 45~59 ml/min/1.73m^2，需在接受含碘对比剂及全身麻醉术前48 h停药，之后仍需要停药48~72 h，复查肾功能无恶化后可继续用药。
➤二甲双胍与维生素B12缺乏：二甲双胍会增加老年糖尿病患者维生素B12缺乏的风险，需在用药后定期监测维生素B12水平。
哪些情况禁用二甲双胍？
重度感染、外伤以及存在可造成组织缺氧疾病［如失代偿性心力衰竭（HF）、呼吸衰竭等］的患者禁用二甲双胍。
二、磺脲类
常用的磺脲类药物主要有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。磺脲类药物降糖疗效明确，但易致低血糖及体重增加，长效磺脲类药物上述不良反应更常见，短效类药物以及药物浓度平稳的缓释、控释剂型不良反应风险相对小一些。
药物使用注意
➤低血糖风险：磺脲类药物与经CYP2C9和CYP2C19等肝脏P450酶代谢药物（如他汀类、抗菌药物、部分心血管药物及质子泵抑制剂等）合用时，应警惕低血糖事件及其他不良反应。
➤当患者肾功能不全时：格列喹酮血浆半衰期1.5 h，仅5%代谢产物经肾脏排泄，轻中度肾功能不全的老年T2DM患者选择磺脲类药物时应选择格列喹酮。
三、格列奈类
格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈。格列奈类药物降糖效果与磺脲类药物相近，体重增加的风险相似，而低血糖风险较低。
药物使用注意
➤用药时间：该类药物需餐前15 min内服用，对患者用药依从性要求较高。
➤当患者肾功能不全时：格列奈类药物主要经肝脏代谢，轻中度肾损害的老年患者使用那格列奈无需调整剂量，肾功能不全的老年患者使用瑞格列奈无需调整起始剂量。
四、α‑糖苷酶抑制剂
α‑糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。α‑糖苷酶抑制剂通过抑制小肠α‑糖苷酶活性，延缓碳水化合物的分解、吸收，从而降低餐后血糖。适用于高碳水化合物饮食结构和餐后血糖升高的糖尿病患者。
药物使用注意
该类药物的常见不良反应包括腹胀、腹泻、排气增多等胃肠道反应，一定程度上影响了其在患者中的应用，应小剂量起始，逐渐增加剂量。该类药物单独使用低血糖风险较低，若出现低血糖应使用葡萄糖升糖，食用淀粉等碳水化合物升糖效果差。
五、噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮（TZD）类是胰岛素增敏剂，通过增加骨骼肌、肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性发挥降糖作用。目前常用的TZD有罗格列酮、吡格列酮。单独使用时不易诱发低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加患者低血糖风险。
药物使用注意
该类药物可能导致患者体重增加、水肿、骨折和HF的风险增加，使用胰岛素及有充血性HF、骨质疏松、跌倒或骨折风险的T2DM患者应谨慎使用该类药物，低剂量TZD联合其他降糖药物治疗可能会减弱其不良反应。
六、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP‑4i）类药物通过抑制二肽基肽酶Ⅳ活性提高内源性胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）的水平，葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖。单独应用时一般不出现低血糖，对体重影响中性，胃肠道反应少。
目前在国内上市的DPP‑4i有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、曲格列汀、瑞格列汀和替格列汀，其中多数DPP‑4i为日制剂（维格列汀每日两次），曲格列汀为周制剂。
药物使用注意
➤利格列汀在肝功能不全、沙格列汀在肝功能受损的患者中应用时无需调整药物剂量；
➤西格列汀对轻中度肝功能不全的患者无需调整剂量；
➤阿格列汀慎用于肝病患者；
➤维格列汀禁用于肝功能异常（血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限3倍或持续升高）的患者；
➤利格列汀、替格列汀可用于任何肾功能状态的患者，无需调整药物剂量；
➤其余DPP‑4i需根据肾功能调整剂量或停用；
➤若怀疑患者出现胰腺炎，应停止使用本类药物。
七、钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过抑制近端肾小管钠‑葡萄糖共转运蛋白 2的活性增加尿葡萄糖排泄，从而达到降糖作用。我国目前批准临床使用的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净。
由于其降糖机制并不依赖胰岛素，SGLT2i极少发生低血糖。此外，还具有减重的作用（特别是减少内脏脂肪）以及明确的心血管及肾脏获益。
药物使用注意
➤关注患者血压：应用此类药物应关注患者的血压，避免出现低血压，衰弱患者应用此类药物应慎重。
➤当患者肾功能不全时：eGFR<45 ml/min/1.73m^2不建议使用卡格列净、艾托格列净；eGFR<30 ml/min/1.73m^2不建议使用恒格列净，禁用卡格列净和艾托格列净；eGFR<25 ml/min/1.73m^2不建议起始使用达格列净；eGFR<20 ml/min/1.73m^2不建议起始使用恩格列净，若已经使用恩格列净、达格列净，除非患者无法耐受或需要肾脏替代治疗，不建议停用。由于该类药物的降糖机制为增加尿糖排泄，因此当以降糖为目的时，eGFR<45 ml/min/1.73m^2不建议使用达格列净，eGFR<30 ml/min/1.73m^2不推荐使用恩格列净。
➤不良反应：SGLT2i常见的不良反应为泌尿生殖系统感染、血容量减少，需留意正常血糖酮症酸中毒。
八、胰高糖素样肽‑1受体激动剂
胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）通过与GLP‑1受体结合发挥作用，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌降低血糖，并能延缓胃排空，抑制食欲中枢、减少进食量，兼具减轻体重、降低血压和调脂的作用，且单独应用GLP‑1RA时低血糖发生风险低，部分GLP-1RA表现出心肾获益。
目前国内上市的GLP‑1RA有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、洛塞那肽和司美格鲁肽，均需皮下注射：
➤利拉鲁肽每日注射一次，可在任意时间注射。➤利司那肽每日注射一次，可在任意一餐前注射。➤艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽每周注射一次，且无时间限制。
药物使用注意
GLP‑1RA主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等胃肠道不良反应，且有延缓胃排空的作用，需警惕诱发或加重老年T2DM患者的营养不良、肌少症以及衰弱。有研究者观察到使用GLP‑1RA 后患者肠梗阻、胃轻瘫和胰腺炎等不良反应风险增加。
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