国际罕见病口号：Rare is Strong！Rare is Proud！Rare is Many！
图片来源于RDD官网
疾病罕见但关爱不罕至，2024年2月29日是全球罕见病日。随着第二批罕见病目录的公布，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）被列入罕见病行列。AAV 的患病率约为（46～184）人/百万人，不同地区AAV 的发病率及类型存在差异。
经典的AAV包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。肾脏是AAV最常受累的脏器之一，肾脏受累以血尿最突出，肾功能损害严重者血肌酐升高，部分患者出现急进性肾衰竭。最近，KDIGO肾小球疾病管理指南对AAV累及肾脏的疾病管理进行了更新，主要内容涉及ANCA相关血管炎的诊断、治疗以及特殊情况的管理。本文对该指南的治疗部分进行摘选，以飨读者。
一、诱导缓解
推荐意见1：推荐糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺作为新发AAV的初始治疗(1B)。注：有最佳证据支持新发AAV患者的治疗。对于严重肾病患者(SCr＞4mg /dl [354 μmol/l])，利妥昔单抗诱导治疗的数据有限。实践要点1：AAV伴肾脏累及的治疗流程图见图1。
图1 AAV伴肾脏累及的治疗流程图
实践要点2：在肾小球滤过率(GFR)显著降低或迅速下降(血清肌酐[SCr] >4 mg/dl [>354 μmol/l])的患者中，支持利妥昔单抗和糖皮质激素治疗的数据有限。在这种情况下，可以考虑环磷酰胺和糖皮质激素，以及利妥昔单抗和环磷酰胺的联合使用。
实践要点3：诱导治疗中利妥昔单抗与环磷酰胺选择的注意事项见表1。
表1选择利妥昔单抗和环磷酰胺诱导治疗AAV时需要考虑的因素
优先考虑利妥昔单抗
优先考虑环磷酰胺
儿童和青少年;
有生育要求的绝经前女性和男性；
体弱的老年人；
特别需要减少糖皮质激素用量者；
疾病复发；
PR3-ANCA疾病；
条件有限，无法获得利妥昔单抗；
对于重度GN (SCr＞4mg /dl [354μmol/l])患者，可考虑2次环磷酰胺冲击治疗+利妥昔单抗；
注：AAV，ANCA相关性血管炎；GN，肾小球肾炎；PR3，蛋白酶3；SCr，血清肌酐。
实践要点4：环磷酰胺给药途径的选择考虑见表2。
表2 环磷酰胺给药途径的选择
静脉注射环磷酰胺
口服环磷酰胺
已有中等累积剂量环磷酰胺的患者
白细胞计数较低的患者
就诊输液中心方便
依从性不佳
成本
就诊输液中心存在困难
依从性良好
实践要点5：对于继续透析且没有任何外肾表现的患者，考虑在3个月后停止免疫抑制治疗。
实践要点6：口服糖皮质激素减量建议（表3）。
表3 AAV的强的松龙减量方案
注：AAV, ANCA相关性血管炎；PEXIVAS，血浆置换和糖皮质激素治疗ANCA相关性血管炎（试验）
实践要点7：阿伐可泮可用作糖皮质激素的替代药物。糖皮质激素毒性风险增加的患者可能最大化地从阿伐可泮治疗中获益。GFR的恢复在GFR较低患者中可能更明显。
实践要点8：免疫抑制药物的剂量建议见表4。
表4 免疫抑制药物的剂量建议
注释：MMF：霉酚酸酯
实践要点 9：对于SCr＞3.4 mg/dl(＞300 μmol/l)的患者、需要透析或SCr快速升高的患者、伴低氧血症的弥漫性肺泡出血患者，考虑血浆置换。
实践要点10：ANCA相关性血管炎合并抗肾小球基底膜(GBM)病的患者需血浆置换治疗（表5）。
表5 AAV的血浆置换剂量和频率
ANCA相关性血管炎伴严重肾脏疾病
血管炎伴弥漫性肺泡出血
抗GBM抗体相关的血管炎
血浆置换7次，最长14天，60ml/kg容量替代，白蛋白置换
每天进行，直到出血停止，用新鲜冷冻血浆代替白蛋白
每天进行血浆置换，持续14天，或直到抗GMB抗体无法检测到为止
注：如果病人有出血风险，应用新鲜冷冻血浆置换。AAV，ANCA相关性血管炎；GMB，肾小球基底膜。
二、维持治疗
推荐2：推荐在诱导缓解后使用利妥昔单抗或硫唑嘌呤和低剂量糖皮质激素进行维持治疗(1C)。注意：该建议更重视预防疾病复发，而对免疫抑制药物相关不良事件的重视相对较低。实践要点1：在利妥昔单抗诱导后，大多数患者应给予维持性免疫抑制治疗。
实践要点2：缓解治疗的最佳持续时间为诱导缓解后18个月至4年。
表6 AAV复发风险较高的因素
基础因素
诊断后因素
治疗因素
肉芽肿病合并多血管炎；
PR3-ANCA亚组；
血清肌酐较高；
AAV累及范围较广；
耳鼻喉疾病；
复发史；
诱导结束时ANCA阳性；ANCA升高；
环磷酰胺暴露量较低；
停用免疫抑制剂；
停用糖皮质激素
实践要点4：硫唑嘌呤不耐受患者在维持治疗时，可考虑用霉酚酸酯(MMF)或甲氨蝶呤进行替代。对于GFR＜60 ml/min / 1.73 m2的患者，不应使用甲氨蝶呤。
实践要点5：选择利妥昔单抗或硫唑嘌呤进行维持治疗的注意事项见表7。
表7 选择利妥昔单抗或硫唑嘌呤进行维持治疗的注意事项
优先考虑利妥昔单抗
优先考虑硫唑嘌呤
疾病复发；
PR3-ANCA疾病；
体弱的老年人；
特别需要减少糖皮质激素用量者
硫唑嘌呤过敏
IgG基线水平低＜300 mg/dl；
利妥昔单抗的可及性有限
实践要点6：维持治疗的剂量和持续时间的建议见表8。
表8 AAV维持治疗的免疫抑制剂量和持续时间
注：MAINRITSAN，使用利妥昔单抗维持系统性AAV缓解；MMF，霉酚酸酯；RITAZAREM，利妥昔单抗与硫唑嘌呤对AAV缓解维持的疗效对比；*RITAZAREM是在复发性AAV当中的。
三、疾病复发治疗
实践要点1：疾病复发(危及生命或危及脏器)的患者应重新诱导(参考：推荐1)，倾向使用利妥昔单抗。
四、特殊情况
1.顽固性疾病实践要点1：顽固性疾病可以通过增加糖皮质激素(静脉注射或口服)治疗，如果既往使用过环磷酰胺进行诱导，可以联用利妥昔单抗，反之亦然。血浆置换可以考虑。实践要点2：对于低氧血症伴弥漫性肺泡出血的患者，除了激素+环磷酰胺或利妥昔单抗之外，可以考虑血浆置换。
2.移植实践要点1：延迟移植至患者完全临床缓解≥6个月。不应该因为ANCA持续存在而延迟移植。
参考文献：Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. Kidney Int. 2024 Mar;105(3S):S71-S116. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.008. PMID: 38388102.
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