非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是罕见病和危重性疾病，由补体旁路调节蛋白异常所致。急性期病死率高，且病情反复，容易进展为终末期肾病（ESKD）。近年来，aHUS的相关进展较多，以2023年为例，6月发布了我国儿童aHUS诊治专家共识，2023年年末，国外发布了aHUS成人aHUS管理的相关建议。此外，还有很多新研究问世，他们共同助力了aHUS的诊疗。
2024年2月29日是国际罕见病疾病日，医脉通肾内频道将梳理aHUS近年来的相关指南和最新临床研究，使更多医生了解aHUS。
我国儿童aHUS诊治专家共识1
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诊断
儿童aHUS诊断标准：具有临床三联征的表现：微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少及血栓导致的器官受损。血红蛋白＜100g/L，外周血涂片有破碎红细胞，网织红细胞升高，乳酸脱氢酶升高；血小板＜150×109；同时存在急性器官损伤，尤以肾损伤为主，即血肌酐升高超过同年龄同性别健康儿童水平上限（儿童血肌酐水平受年龄、性别影响，因此，采用中华人民共和国卫生行业标准———儿童临床常用生化检验项目参考区间，见表１），除外STEC感染、TTP、继发性血栓性微血管病（TMA）和继发性HUS，即考虑诊断为aHUS。具体的诊断流程及鉴别诊断见图１。
表1 中国儿童肌酐参考区间
图1 诊断路径图
备注：TMA：血栓性微血管病；DIC：弥散性血管内凝血；HIT：肝素介导的血小板减少症；AKI：急性肾损伤；PNH：阵发性睡眠性血红蛋白尿；ACs：自身免疫性血细胞减少；TTP：血栓性血小板减少性紫癜；ADAMTS13：血管性血友病因子裂解酶；STEC-HUS：产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征；STEC：产志贺毒素大肠杆菌；PCR：聚合酶链反应；HUS：溶血尿毒综合征；EBV：EB病毒；CMV：巨细胞病毒；HIV：人类免疫缺陷病毒；ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体；CFH：补体H因子；CFI：补体I因子；CFB：补体Ｂ因子；C3：补体C3；MCP：膜辅助蛋白；THBD：血栓调节蛋白；CFHRs：H因子相关蛋白；DGKE：二酰甘油激酶。
2
治疗
针对aHUS的治疗策略是纠正补体系统的失调。在补体抑制剂应用以前，血浆治疗是一线选择，但血浆疗法对补体基因异常患者效果不佳，且不能解决复发率高、肾损害进展等问题。依库珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，抑制C5裂解为C5a 和 C5b并防止末端补体复合物C5b-9的形成，保留了上游补体因子（如C3a和C3b）的功能。依库珠单抗的使用极大地改善了aHUS患儿的预后。依库珠单抗治疗aHUS患者的前瞻性、观察性和多中心研究证实了依库珠单抗的有效性和安全性，特别是在PE抵抗或依赖的患者，目前依库珠单抗已成为aHUS的一线治疗药物。临床确立aHUS的诊断后，应尽快启动依库珠单抗的治疗。其单药治疗方案见表2。
表2 aHUS患儿的依库珠单抗治疗方案
使用依库珠单抗的其他注意事项：
由于依库珠单抗会阻断C5裂解，影响免疫系统，建议患儿接受脑膜炎球菌的疫苗接种。建议接种四价脑膜炎疫苗，并在有条件的情况下，接受脑膜炎B型疫苗。另外，还应该接受肺炎球菌多价疫苗的接种。如果无法接种，则应接受抗生素预防治疗，如青霉素、阿莫西林、大环内酯类或头孢类药物，以预防感染，直至接种疫苗后至少2周。若患儿出现肾功能损伤，则抗生素预防用药时期应覆盖整个依库珠单抗使用时期，且直到治疗结束后2~3个月。同时，还应监测是否出现脑膜炎球菌感染。
依库珠单抗最常见的不良事件为头痛、输液反应、胃肠道症状、肝酶升高及胆汁淤积等，需对症处理。
此外，aHUS患者在接受肾移植后，还是可能发生TMA，此时其管理流程如下图（图2）所示。
图2 肾移植相关TMA的病因及治疗
二国际成人aHUS管理建议2
2023年年末，来自欧洲的学者们发布了成人aHUS的管理建议，共计16条。
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初期治疗
①C5抑制剂应作为aHUS的一线治疗，他可以减少患者的透析需求和缩短ICU使用时间。
②确诊为aHUS的患者，包括aHUS复发或aHUS家族史的患者，须在24h内起始C5抑制剂治疗。
③在临床怀疑为aHUS的患者，应尽快开始aHUS治疗。如果无法起始C5抑制剂治疗，则应立即开始血浆治疗，直至获得C5抑制剂。
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治疗时间
①总体而言，C5抑制剂的使用时间至少应维持6~12个月。
②6个月的治疗期必须包括血清肌酐正常或肾功能稳定后，至少3个月的治疗。
③C5抑制剂治疗的持续时间以及何时应中断治疗取决于aHUS的突变和触发因素，必须根据每例患者的风险和临床症状进行个体化治疗。
④对于完成6个月治疗前的特定患者，应考虑治疗中断，包括以下情况:
在某些情况下，肾功能恢复可能很快，所需治疗剂量很少，但对于肾移植后新发TMA的患者，维持C5抑制剂治疗至少至肾功能恢复，对于疑似突变的患者，至少应维持治疗至基因检查结果问世;
严重包裹性感染的发生；
药物过敏；
没有治疗获益；
已进入透析（肾脏替代治疗），且在进入透析前3个月或更长时间的治疗中未出现aHUS亚临床表现的恶化，或TMA参数的改善；
无致病性补体变异或MCP型良性变异，定义为:肾功能在最近3个月内完全恢复和稳定，或无严重肾外表现。
3
治疗监测
①在风险可接受的情况下，以及在任何aHUS类型中，应尽快进行肾活检，以确认诊断（排除IgA相关TMA或C3肾小球病等其他原因）。
②在肾活检中通过免疫组化鉴定补体生物标志物，可以帮助医生理解aHUS的发病机制，补全尿蛋白、白蛋白尿、肾功能和血压检查不能提供的信息。
③目前，使用生物标志物进行监测C5补体抑制剂的治疗是较为困难的。但是，可以将C5抑制剂水平与补体生物标志物(C4d、C3a、C5a和CH50)或血浆C5b-9水平进行结合，提供一定的监测信息。
④尽管补体特异性生物标志物，如sC5-9和Ba因子不是aHUS的特异性生物标志物，但与肾功能障碍显著相关，他们可以用来评C5补体抑制剂的疗效。此外，C5b-9内皮沉积测定可用于监测疾病活动度和设定个体化治疗方案。
⑤未来生物标志物应广泛应用于临床实践。
⑥我们需要通过进一步研究来确定用于监测依库珠单抗或拉武利珠单抗治疗的最佳生物标志物。
4
治疗中断或完成后的随访
①治疗中断或完成后应密切监测患者，并在证实复发后，立即给予治疗；
②对于治疗中断或完成后的患者需进行以下健康管理及自我管理培训：
定期血压监测
实时尿液颜色变化，定期使用尿试纸进行监测
感染的体征和症状。
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特殊人群管理建议
目前，较难以区分原发性aHUS和继发性aHUS，特别是遗传检查为阴性或者患者合并有多种继发性疾病。但是成人aHUS患者可根据下述情况分为6种特定亚型：
aHUS与基因变异相关（变异型aHUS）；
aHUS与恶性高血压相关（MHT）；
aHUS与怀孕相关（P-aHUS）；
aHUS与肾移植后新发TMA相关；
不包括肾的实体器官移植相关的aHUS以及药物引起的aHUS；
与自身免疫性疾病或感染相关的aHUS。
总的来说，成人aHUS的管理流程图（图3）如下所示：
图3 成人aHUS的管理流程图
三新的临床研究进展
近期aHUS的临床新进展不断，可分为诊断和治疗两个大板块。
1
诊断
2024年1月，一项研究证实，对于＜18岁的aHUS患者而言，与健康人群对比，6%~10%患者的抗B因子抗体阳性，提示aHUS存在特殊的亚型，对于B因子进行干预可能是潜在靶点之一。此外，抗B因子抗体可能是潜在诊断、治疗和监测的生物标志物3。
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治疗
目前，许多指南推荐aHUS患者接受依库珠单抗，疗程为6~12个月，但其最佳的长期治疗方案和持续时间仍然存在争议。2024年2月，一项意大利的病例报告显示，对于6例aHUS儿童患者而言，接受24个月依库珠单抗的延长期治疗是安全的。在随访61个月后，患者肾功能和血液学生物标志物保持稳定，且未观察到aHUS复发，也没有显著的不良事件。其给药方案为当患者达到临床缓解后，在接下来的6个月内，逐渐将依库珠单抗的输注间隔时间延长至32d（23~40d），并开始总计疗程为24个月的治疗4。
最后，对于接受肾移植受者的aHUS患者，可能发生其他TMA，如造血干细胞移植相关TMA（HSCT-TMA），对于这些患者，依库珠单抗也依然有效，可以改善4/7患者的肾功能和中位血小板计数5。
参考文献：
1. 中华实用儿科临床杂志, 2023,38(6) : 401-412. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20230328-00257
2. Ávila A, Cao M, Espinosa M, et al. Recommendations for the individualised management of atypical hemolytic uremic syndrome in adults. Front Med (Lausanne). 2023 Dec 1;10:1264310.
3. Khandelwal P, Nambiar S, Saini R, et al. Anti-factor B antibodies in atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2024 Jan 22.
4. Santangelo L, Netti GS, Mazza S, et al. Optimizing the Long-Term Therapy with Eculizumab (ECU) for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS). Indian J Pediatr. 2024 Feb;91(2):205.
5. Ito S, Saito A, Sakurai A, et al. Eculizumab treatment in paediatric patients diagnosed with aHUS after haematopoietic stem cell transplantation: a HSCT-TMA case series from Japanese aHUS post-marketing surveillance. Bone Marrow Transplant. 2023 Dec 15.
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