作者：河北省人民医院 郭艺芳
来源：郭艺芳心前沿8月25日，欧洲心脏病学年会（ESC）期间，将颁布4部半新指南：2023版欧洲心血管病与糖尿病指南，2023版欧洲心肌炎指南，2023版欧洲心肌病指南，2023版欧洲急性冠脉综合征指南。半部指南是2021版欧洲心力衰竭指南的要点更新。
近年来，糖尿病的综合管理理念、特别是降糖药物的应用格局正在发生着深刻变化，因此2023版欧洲心血管病与糖尿病指南备受国内外学者关注。
概括地讲，与美国心血管病领域的指南性文件相比，欧洲指南往往更稳妥，但在糖尿病与心血管病领域，近年来欧洲却在引领者学术方向，展现出与时俱进的姿态。相比美国ADA或AACE/ACE等权威学术机构颁布的指南性文件，欧洲学者更能够及时接受新理念、新成果，并在指南性文件中予以体现。那么，在即将发布的新版指南中，欧洲学者对于糖尿病与心血管病的管理策略将会有哪些新推荐建议，本文简单预测一下。
首先我们回顾一下历史吧：在2015年EMPA-REG研究与2016年LEADER研究以及随后的SUSTAIN-6研究、CANVAS研究、DECLARE研究、Harmony研究结果发表之后，美国学者依然在谨慎观望，而欧洲学者却率先提出了以改善糖尿病患者大血管预后为核心的血糖管理理念，其具体体现就是2019年颁布的ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南。该指南最大的亮点在于二甲双胍地位下调，而SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂受到强力推荐：对于合并ASCVD或具有心血管高危/极高危因素的2型糖尿病患者，推荐首选SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂单药治疗，若血糖不能达标，则在此基础上联合应用二甲双胍。二甲双胍由一线降糖药物下调为二线用药。对于不合并ASCVD或心血管高危因素的2型糖尿病患者，仍将二甲双胍单药治疗作为首选药物。这样的推荐建议显然是基于当时所公布的循证医学研究结果所做出的。但该指南颁布后受到了国内很多糖尿病领域学者的强烈反对，他们认为仍应将二甲双胍作为大多数T2DM的一线降糖药物。
在此背景下，坚持以患者为中心、以改善临床预后为目的的血糖管理理念，还是继续沿袭以血糖达标为中心的血糖管理策略，成为摆在欧洲学者面前的选择。正如大家所看到的，在越来越多的证据面前，欧洲学者坚持了自己的原则！
在2021年颁布的欧洲心血管病预防临床实践指南中，欧洲学者推荐合并ASCVD或其他靶器官损害的T2DM患者首选被临床研究证实获益的GLP-1激动剂或SGLT-2抑制剂，以降低心血管或肾脏事件风险；对于合并CKD的T2DM患者推荐首选SGLT-2抑制剂以改善患者心肾结局；合并射血分数减低心衰的患者首选SGLT-2抑制剂以减少因心衰住院或心血管死亡。对于不合并ASCVD、CKD或心衰且肾功能允许的T2DM患者，仍建议将二甲双胍作为一线降糖药物。对于合并ASCVD的T2DM患者，仍可应用二甲双胍（IIa类推荐，B级证据；而GLP-1激动剂与SGLT-2抑制剂为I类推荐，A级证据）。值得注意的是，对于不合并ASCVD、慢性心衰或CKD的T2DM患者，新指南也建议考虑应用SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂（IIa类推荐，B级证据）。不难看出，该指南所做出的上述推荐建议是在充分尊重现有的临床研究证据基础上做出的。同样，这一指南发表后，仍有很多学者（包括我国为数众多的学者）表示质疑与反对。
两年过去了，随着新研究证据的进一步积累，特别是2022年底被视为糖尿病领域风向标的最新版ADA诊疗标准颁布之后，由此引发的争议逐渐得以平息，合并ASCVD、心衰以及CKD的2型糖尿病患者首选GLP-1激动剂以及SGLT-2抑制剂的治疗策略已经成为大多数专家的共识，2型糖尿病的管理理念进入了一个全新的历史时期。
在当前形势下，即将颁布的新版欧洲心血管病与糖尿病指南将会有何改变？是原地盘旋还是继续稳步前行，将是新指南最大的看点。
01首先，对于合并心衰的糖尿病患者，对于SGLT-2抑制剂的推荐力度与适用范围将进一步将强或扩大。2021年欧洲心血管病预防指南发表后结束的大型临床试验主要包括AMPLITUDE-O、EMPEROR-Preserved以及DELIVER研究。后两项研究在心衰领域具有非常重要的临床意义，与此前发表的DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、SOLOIST-WHF以及SCORED等研究一道，充分论证了此类药物在各类（射血分数降低与射血分数保留）心衰患者中的应用价值，所以新指南将会推荐SGLT-2抑制剂作为各种类型的心衰患者的基础用药之一。这个问题不会有多少争议。
02另一个值得关注的是GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在ASCVD一级预防中的应用范围是否会进一步扩大。目前国际多个指南性文件均推荐合并ASCVD及其高危因素的2型糖尿病患者优先选择GLP-1受体激动剂或（和）SGLT-2抑制剂，这意味着两类新型降糖药的应用范围已经扩大到了ASCVD一级预防的范畴。不合并ASCVD及其高危因素的糖尿病患者仍推荐二甲双胍作为首选降糖药物。这样的推荐建议一方面是基于现有研究证据，另一个重要因素是医疗经济学方面的考虑，在欧美市场两类新药的价格明显高于二甲双胍。众所周知，糖尿病本身就是ASCVD、心衰以及慢性肾病的高危因素，并且从现有一些小规模研究来看，对于不合并其他高危因素的2型糖尿病患者，应用两类新药也是可以减少心脑肾终点事件风险的。由此而论，将两类新药作为所有2型糖尿病患者的一线降糖药是有其合理性的。当然，迈出这一步肯定会面临更大阻力与争议。所以，预测即将颁布的新指南仍将会推荐合并慢性心衰、卒中/TIA、慢性肾病、ASCVD及其高危因素的2型糖尿病患者将GLP-1激动剂和SGLT-2抑制剂作为首选降糖药物，对于无合并症的患者也会加大对两类新药的推荐力度，但尚不会完全取代二甲双胍的一线地位。
03肥胖肯定会是新指南更加关注的问题。对于合并肥胖的2型糖尿病，无论是否合并心脑肾疾病及其高危因素，新指南势必将更加强调GLP-1受体激动剂（例如司美格鲁肽）、GLP-1/GIP双受体激动剂（替尔泊肽）、甚至GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂的应用。这些药物在有效降糖的同时，还具有显著的减重作用，而减重对于血糖控制以及心血管事件风险的降低又至关重要，所以新指南对于此类药物的应用怎么强调都不为过、都在情理之中。
04此外，还有一个值得关注的问题——胰岛素与GLP-1受体激动剂之间的关系。如前所述，近年来陆续更新的国际指南对于GLP-1激动剂的推荐力度逐渐加大，对于合并心脑肾疾患或其高危因素的2型糖尿病患者，若需要注射降糖药物应优先选择GLP-1受体激动剂而非胰岛素。近年来新型胰岛素不断上市并临床应用，特别是超长效胰岛素icodec呼之欲出，为人们带来很多期待。这些新型制剂不仅简化了治疗方案，其低血糖风险也有降低，可以更为简便安全有效地控制血糖。但不可否认的是，增加体重与低血糖事件是胰岛素制剂无法回避的一个事实。相对而言，胰岛素这两个方面的劣势恰恰是GLP-1受体激动剂的优势。缓解或逆转糖尿病应成为多数2型糖尿病患者追求的首要目标，减轻体重是实现2型糖尿病患者（特别是超重或肥胖者）缓解或逆转的主要策略，GLP-1受体激动剂（以及GIP/GLP-1受体激动剂）是目前减重效果最显著的降糖药物，为了实现2型糖尿病的缓解或逆转，在强化生活方式干预基础上，多数患者应该首选降糖作用与减重作用均显著的GLP-1受体激动剂。基于上述分析，进一步扩大GLP-1激动剂的临床应用范围必将是一个大趋势，这完全契合“上游防治”“关口前移”的疾病防治理念。至于新版欧洲指南如何处理这个问题，难以预测，毕竟走出这一步也会遇到很多困难。
05最后一个问题是对于磺脲类药物与格列奈类药物的定位。今年4月份发表的意大利2023版糖尿病指南不再推荐2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药与格列奈类降糖药物治疗，理由是现有证据表明这两类药物不仅会增加低血糖风险，还可能增加不良心血管事件发生率。这一观点是否会在新版欧洲指南中予以体现，目前很难预测。个人分析认为，欧洲指南完全抛弃这两类药物的可能性很小，毕竟磺脲和格列奈降糖效果显著、可及性好并且具有一定价格优势，目前仍有一定应用价值。但从大的趋势来看，它们将会逐渐被边缘化。
8月25日，我们一起见证吧！
