作者：广东省人民医院心内科 陈鲁原
来源：鲁原心论坛超过30%的世界人口患有高血压，尽管指南多次迭代，只有13.8%的患者血压得到控制。研究血压对降压药物反应的随机对照试验证据表明，大多数患者服用降压药物可以控制血压，只有不超过5%-10%的患者对所选治疗方案表现出耐药性。因此，无效的药物治疗不太可能是问题的根源。这表明，无论出于何种原因，药物联合降压治疗的策略需要不断修订和完善。初始双药联合治疗的基本原理首先，在降压方面，初始联合治疗总是比单药治疗更有效，甚至低剂量联合治疗通常也比最大剂量单药治疗更有效。针对多种机制的药物联合治疗(i①减少了初始治疗时血压反应的异质性；②提供了比单药治疗更陡峭的剂量反应效应；③安全且耐受性良好，即使对1级高血压患者也没有或只有轻微的低血压发作风险增加。
第二，与单药治疗相比，最初的两种药物联合治疗与更快的降压相关，观察证据表明，实现血压控制所需的时间是临床结果的重要决定因素，特别是在高危患者中，控制时间越短，风险越低。
第三，来自更普遍的高血压人群的证据表明，与最初接受单药治疗的患者相比，开始接受两药联合治疗的患者在1年后血压控制更好。
ISH、WHO：起始降压治疗的策略更加简单一项系统审查表明，简化给药方案可显著改善药物依从性，改善范围为6%至20% 。已有研究成分证明，SPC治疗的依从性要高于处方联合的8-14%，持久性是处方联合的两倍。
2020年发表的《国际高血压学会国际高血压实践指南》推荐：起始使用单片复方制剂（SPC），优先选择双低剂量的A+C (ACEI或ARB + DHP-CCB)。只有脑卒中后、高龄、早期心衰或CCBs不耐受者，考虑使用A+D；对于黑人患者既可考虑A+C也可选择C+D。此指南的初始药物降压治疗的策略极为简单。
《2021WHO成人高血压药物治疗指南》指出确实存在成本效益高的治疗方案。WHO建议当基线血压≥140/90毫米汞柱，应予考虑采用联合治疗，优选SPC作为初始治疗。WHO指南推荐利尿剂(噻嗪类或噻嗪型)、RASI(ACEis / ARBs)和长效二氢吡啶钙通道阻滞剂(CCB这三大类药物之间，都可以组合两药联合供临床选择使用；也就是有三类的两药联合，即A+C、A+D、C+D，这一策略也简单好记。
不仅如此，ISH和WHO指南还对降压治疗方案的第二步、第三步以及第四步作了清晰的表达。
新版的欧洲指南同样主张优先选择A+C或A+D，每天一次(最好在早上)。它们的组合优势体现在：①限制利尿剂或CCB单一治疗出现的相关潜在不良反应，即降低利尿剂引起的低钾血症风险，或CCB引起的周围水肿的患病率；②确保抑制RAS作为治疗策略的一部分，这对许多患者群体(糖尿病、LVH、CKD伴或不伴蛋白尿等患者)都很重要。
欧洲新指南推荐，如果最初的两种药物联合使用各自的最大推荐或耐受剂量不能控制血压，应增加到三药联合，通常是RASI+ CCB +噻嗪类/噻嗪类利尿剂（IA）。
欧洲新指南十分推崇SPC，认为促进使用简化的单丸联合疗法（SPC），以支持长期坚持治疗，是改善血压控制最有效的治疗策略之一。为此，在任何情况下都应优先使用SPC，即在初始治疗时的两药组合和任何其他治疗阶段中均考虑优先使用SPC（IB）。这样患者可以从一种、两种或三种药物治疗中始终保持单一药丸的简单治疗方案，从而增加了在进行血压控制的同时坚持治疗的可能性。还有证据表明，三种药物组合的SPC比处方的三药联合能更好地控制血压。关于这一点，显然与中国的国情不符。因为我们目前使用的任何一种SPC都没有两类药物组合的不同剂量配比（规格），也没有上市三药组合的 SPC可供使用。尽管如此，即将发表的“2023年中国高血压防治指南修订版”仍然在高血压药物治疗流程中为三药组合的 SPC留下了重要位置。
中、欧指南：五类主要药物原则上都可以相互组合欧洲新指南不仅建议优先选择A+C或A+D；还认为这五种主要药物类别的其他组合也可以使用（IA）。欧洲新指南指出，其他组合，如CCB或β受体阻滞剂（BBs）加利尿剂（C+D、B+D），也有基于随机对照试验的证据支持其使用，在许多条件下，它们甚至可以是首选药物组合。在治疗开始或任何治疗步骤中，可使用BBs作为GDMT，例如：心力衰竭伴射血分数HFrEF降低、慢性冠状动脉综合征的抗缺血治疗、心房颤动的心率控制（IA）。BBs可以在其他几种有利条件的情况下考虑使用（IC）。
这一点上与2023年修订版的中国高血压防治指南有着十分的相似之处。我国的指南将二氢吡啶类CCB联合BBs或噻嗪类利尿剂列为了优化联合治疗方案。BBs+CCB治疗高血压的获益在HOT-China逾5.3万例患者中得到证实。而一项纳入超过1.8万例患者的真实世界研究显示，我国新诊断高血压患者起始应用BBs+CCB方案，较其他两联药物组合治疗显著降低主要心血管事件风险15%。BBs+CCB还是高血压合并冠心病、慢性肾病患者优选的联合用药方案之一。
二氢吡啶类CCB联合噻嗪类利尿剂在我国则分别有FEVER研究和CHIEF研究（氨氯地平+复方阿米洛利）有益的改善预后的循证证据。在著名的VALUE试验中，氨氯地平联合HCT与缬沙坦联合HCT比较，收缩压进一步降低2.2mmHg，主要不良事件两组并无显著差异（C+D组还多减少心血管事件风险3%）。目前认为C+D的联合更适用于低肾素型高血压，如大多数老年人高血压。
自从2018年欧洲高血压指南发布以来的5年中，国外已经开发了大量新的两药组合的SPC，并对其提高治疗依从性和降低CV结局的能力进行了验证。这些新的类型的SPC包括BBs + RASI，其中就有扩血管作用的奈比洛尔与RASI的组合；利尿剂和CCB组合的SPC(氨氯地平加吲达帕胺，或硝苯地平加氢氯噻嗪)。在我国上市了氨氯地平和比索洛尔组合的SPC。
“五种主要药物类别原则上都可以相互组合”势必会引起质疑和争论。传统观念认为，优化的联合治疗方案应该做到“降压作用相加，不良反应相减”，显然A+D和B+D的联合无法做到这一点。其次，既然四种两类药物的组合都可以优先选择，“优先”的意义就大打了折扣。使得非专科医生和基层医生在选择的时候面临困惑。
三种药物组合的向上滴定来自随机对照试验的证据显示，两种药物联合治疗可以控制大约一半到三分之二的患者的血压。对于不能通过双药联合治疗控制血压的患者，一种选择是使用不同的双药联合治疗，例如A+C和A+D之间的互换；或者按照ISH指南的建议，在更高剂量下使用相同的两种药组合，例如将A+C更改为或不同剂量配比的A+C（2A+C、A+2C、2A+2C）。
然而，欧洲新指南指出：第三种合理的选择是三药联合治疗。因为三种药物联合用药可控制高达90%的患者的血压，这比目前欧洲高血压患者的血压控制率要高得多。在这里似乎存在一个灰色暗区，即不一定需要两药联合使用各自的最大推荐或耐受剂量不能控制血压的情况下，才开始三药联合。
今后可能需要对于不能通过双药联合控制血压的初始治疗患者，进行使用更高剂量、更换双药联合或三药联合治疗的对比研究，以及个体化的研究。
