本文首发：医脉通皮肤科（Medlive-Dermatology）

前言

特应性疾病（如哮喘、特应性皮炎(AD)、过敏性鼻炎(AR)和食物过敏(FA)）在过去几十年中患病率不断增加。虽然，上述疾病已被证实为与遗传高度相关，但空气污染和气候变化等环境因素是导致患病率不断上升的重要原因。一项系统回顾和荟萃分析发现，空气污染物与过敏性疾病风险增加之间存在显著关联。

特应性疾病存在共同的潜在机制，并且可能是同一疾病的不同表现。基于此，学界提出了“上皮屏障假说”（图1），该假说认为特应性疾病的基础是与上皮屏障破坏剂增加。越来越多的证据表明，通过皮肤接触环境花生会导致花生过敏。一项针对表皮屏障受损的研究发现，家庭灰尘中的花生蛋白水平与花生过敏之间存在暴露-反应关系。

本综述将扩展主题，了解皮肤屏障功能在FA发展中的重要性，以及如何针对皮肤屏障进行食物过敏的预防和治疗。

图1皮肤屏障损害生命早期的事件顺序

01

特应性皮肤屏障功能和功能障碍

皮肤除了提供针对外部威胁的保护之外，还通过避免身体水分流失和维持体内平衡来帮助改善内部环境。人表皮由基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层五层组成；其中角质层是最外层，并且对皮肤屏障功能贡献最大。角质层的各个成分对于维持皮肤完整性、pH值和保湿都是必要的。角质形成细胞分化的破坏使得过敏原和刺激物通过受损皮肤进入，导致促炎细胞因子表达增加。最近的研究表明，AD是否合并食物过敏，以及单纯食物过敏患者，他们都具有不同的皮肤类型。这可能就是皮肤屏障功能对

02

环境刺激物

清洁剂和污染物等皮肤刺激物会导致聚丝蛋白（FLG）表达减少和皮肤屏障受损；此外，环境因素对于幼儿期至关重要（例如：秋季和冬季出生的儿童AD发病率较高）。总之，虽然多种机制可以保证皮肤屏障的正常生理功能，但是遗传和环境因素都可能导致皮肤屏障功能受损，进而导致过敏原渗透。

03

过敏原渗透机制

（1）双重过敏原暴露假说

双重过敏原暴露假说提出，接触食物过敏原决定了个体是否会对过敏原产生耐受或过敏。该假说认为，口腔接触的物质会被认为是食物，从而产生耐受性，而皮肤和呼吸道接触的物质则不会机体识别为食物，从而激活免疫系统，被认为是过敏的产生原因（图2）。例如在存在特应性的婴儿中，环境花生暴露（通过家庭花生消耗量衡量）与花生过敏的发展之间也存在剂量反应关系。

图2 双重过敏原暴露

（2）由外向内、由内向外和由外-内-外假说

AD的特点是表皮屏障功能障碍和免疫失调，且偏向Th2型。然而，究竟是表皮屏障异常导致免疫学异常（由外向内假说），还是免疫学机制加剧了屏障完整性（由内向外假说），目前尚不清楚。研究表明，AD皮肤中存在IL4和IL13的过度表达；在这些细胞因子存在的情况下，角质形成细胞表现出FLG基因表达降低。这两种理论之间的相互作用可以解释外部-内部-外部假设的机制。

04

皮肤屏障功能障碍在过敏发展中的作用

特应性皮肤与多种角质层脂质的改变有关，在特应性皮肤中，脂质的组织密度较低，可能导致屏障功能低于正常人群。除了脂质外，FLG及其分解产物（例如天然保湿因子）的作用对于维持皮肤屏障功能也至关重要。FLG基因变异与AD背景下哮喘的发生显著相关。受损的上皮屏障有利于环境物质通过皮肤进入，从而促进Th2炎症级联反应。所以，如果孩子患有FLG无效突变和AD，则家庭花生暴露会导致花生过敏。

05

皮肤微生物组在预防过敏中的作用

金黄色葡萄球菌在AD患者中广泛存在，通过各种机制伤害皮肤，且金黄色葡萄球菌更易在屏障功能受损的皮肤中定植。金黄色葡萄球菌增殖与AD严重程度、进展和持续时间相关。最近的研究揭示了AD中金黄色葡萄球菌过度生长与食物过敏发生之间的复杂关系；其存在于皮肤中会阻碍对于鸡蛋的耐受性，并中断对花生产生耐受性的过程。此外，它与牛奶、鸡蛋和花生中较高水平的IgE有关，但与AD的严重程度无关。金黄色葡萄球菌产生的葡萄球菌肠毒素B(SEB)被认为是食物过敏的放大器。

马拉色菌是健康皮肤的重要组成部分，但是某些过度生长的马拉色菌与AD及其严重程度有关，并可激活肥大细胞并保留AD患者的炎症。证据表明，皮肤生态失调在AD严重程度和进展中发挥着重要作用，会增强过敏反应并放大食物过敏持久性的风险。

06

肠道微生物组与皮肤屏障功能障碍

大量的既往研究已确定AD患者与健康个体相比存在微生物差异，并且肠道微生物多样性下降的婴儿易患AD。尽管肠道微生物组在AD中作用显著，但用益生菌是否可以改善AD仍尚不明确。目前有效益生菌的开发仍在继续，有研究发现，免疫调节益生元（例如天然纤维）和后生元疗法（例如GABA和丁酸盐）或是一种有效的替代疗法。

07

预防AD和食物过敏的皮肤靶向疗法

（1）强化皮肤屏障功能：保湿剂

凡士林润肤剂目前被认为是治疗AD的黄金标准软膏润肤剂，但是对于某些患者，凡士林润肤剂可能会加剧AD。有报道认为，模仿皮肤自然pH值和脂质成分（神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸比例为3:1:1）的三脂霜可有效地保持皮肤完整性。与凡士林润肤剂相比，三脂润肤剂在减少经皮水分流失(TEWL)以及总IgE水平和特异性IgE水平方面更有效。

（2）预防AD的润肤剂

有研究发现，润肤剂等皮肤护理干预措施对于AD可起到预防作用。高危人群在婴儿早期开始预防性应用润肤剂可预防AD。STOP-AD试验显示，对于高危儿在出生前2个月使用以神经酰胺为基础的润肤剂，其1岁时AD累积发病率显著降低。

（3）预防食物过敏的润肤剂

关于使用润肤疗法来预防食物过敏，存在相互矛盾的结果。PEBBLES试点研究表明，使用Trilipid润肤剂治疗12个月时，观察到参与者的AD和食物过敏有所减少。然而，BEEP研究、PreventADALL研究则表明AD的发病率并没有显著降低。BEEP研究还显示，干预组皮肤感染率较高，并且食物过敏发病率增加。EAT研究发现润肤剂（主要是橄榄油）的使用频率与食物过敏的发生之间存在剂量依赖性关联。

（4）积极使用类固醇和局部免疫调节剂

改善和解决活动性AD并预防FA，除了屏障的方法很有价值；还需要针对Th2细胞因子的免疫治疗。主动局部抗炎治疗是长期抗炎治疗的组合，此疗法使用外用皮质类固醇(TCS)和/或外用钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)与润肤剂（自由使用）相结合来完成。最近的系统评价显示，TCI治疗不会增加儿童和成人患者的癌症发生风险。

（5）局部应用益生菌和益生元预防AD和食物过敏

研究发现，益生元混合物有助于预防AD；含有乳酸菌混合物的益生菌也可以改善AD。但是，迄今为止，仍然没有多少证据表明益生菌在食物过敏预防中的作用。这种途径是解决AD患者肠道-皮肤轴问题的一种有趣且有前途的替代方法。

（6）新型皮肤靶向疗法

目前的数据显示，皮肤可以成为治疗食物过敏的免疫调节器官。目前，针对皮肤的新型治疗策略，如表皮免疫疗法（EPIT）和皮肤靶向基因疗法，旨在管理和预防过敏性疾病的并发症。

（7）皮肤靶向基因治疗

皮肤靶向基因治疗是一种预防和治疗食物过敏有效且方便的治疗方法，主要是通过在体内以质粒DNA的形式递送治疗性蛋白或过敏原来调节过敏性免疫反应。腺病毒（AAV）是使用最广泛的基因转移载体，并已被证明具有耐受性和高效性。有研究表明，用表达卵清蛋白的腺相关载体（AAV-OVA）治疗的小鼠可以免受过敏致敏，并且过敏反应显着减少。目前，仍需进一步研究以探讨基因疗法治疗食物过敏的潜力。

结论

皮肤在防止环境因素（例如微生物、过敏原）渗透人体方面的作用至关重要，以及对微生物病原体的反应也是众所周知的。皮肤屏障破坏和功能障碍是AD发展（最常见、最复杂的慢性炎症性皮肤病）的第一步。目前，AD与过敏性疾病发病机制之间的联系仍需了解。

由于AD、皮肤屏障和皮肤宿主免疫反应在过敏性疾病发病机制中的核心作用，针对皮肤干预措施的相应研究也越来越多。但是，专注于使用润肤剂加强皮肤屏障来预防AD和食物过敏的研究是矛盾的，而不是结论性的。最近使用外用益生菌的研究显示出通过调节宿主免疫反应来预防和治疗AD的前景。然而，关于益生菌对AD患者的临床效果也存在相互矛盾的结果。

鉴于促进AD和过敏性疾病的复杂环境和宿主因素，未来的研究需要进行多学科和跨学科的研究，并汇集过敏学、免疫学、皮肤病学、微生物学、神经病学、神经免疫学、遗传学、环境健康、营养学和胃肠道健康和流行病学进行团队合作。了解免疫系统、环境因素、遗传学和微生物组如何协调这些常见疾病的病理机制对于推动该领域的发展至关重要。

参考文献

Marques-Mejias A, Bartha I, Ciaccio CE, et al. Skin as the Target for Allergy Prevention and Treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2024 Jan 20:S1081-1206(24)00001-2. doi: 10.1016/j.anai.2023.12.030. Epub ahead of print. PMID: 38253125.