类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄。RA的发病机 制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。流行病学调查显示，RA 的全球发病率为 0.5%~ 1%，中国大陆地区发病率为 0.42%，总患病人群约 500 万，男女患病比率约为1∶4。（类风湿关节炎诊疗规范，中华内科杂志, 2022,61(1) : 51-59.）。靶向IL-6和TNF-a，彻底改变了类风湿性关节炎治疗方法。而作为免疫细胞体内迁移的重要驱动因素，趋化因子是否也扮演重要角色？RA中的趋化因子与健康供体（HD）相比，RA患者的血清、滑膜液（SFs）中各种趋化因子增加，包括：CC趋化因子（CCL2、CCL5、CCL11、CCL13、CCL18、CCL19、CCL20、CCL22）CXC-趋化因子（CXCL2、CXCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13和CXCL16）等。在 RA 患者中，不同的免疫细胞产生的趋化因子T 细胞产生 CCL3、CCL4、CCL5 和 CXCL13 ;B 细胞表达 CXCL9/10 ;单核细胞产生 CCL2、CCL18、CCL19 和 CX3CL1;巨噬细胞表达 CCL25、CXCL4、CXCL7 和 CX3CL1;树突状细胞产生 CCL17、CCL18 和 CCL19;中性粒细胞产生 CCL3 和 CCL18CC-趋化因子在RA滑膜内皮细胞（EC）中以不同浓度表达高丰度：CCL7、CCL8、CCL14、CCL16、CCL19和CCL22;低丰度：CCL1-3、CCL5、CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL15、CCL17、CCL18、CCL20、CCL21、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27和CCL28。

RA 患者的软骨细胞表达 CCL2、CCL5、CCL13、CCL18、CCL25、CXCL1、CXCL8、CXCL10 和 CXCL1 。RA 患者的破骨细胞 （OC） 和 OC祖细胞 （OCP） 可产生 CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9、CXCL10 和CX3CL1 。类风湿性关节炎中的趋化因子受体

趋化因子受体（CCR2、CCR5、CCR6 和 CCR7 ） 编码基因的多态性被认为是 RA 发生的危险因素。与非活动性RA患者和HD患者相比，活动性RA患者血液中表达CCR5的CD4+细胞增加，表达 CX3CR1 的 CD4+ 细胞减少，表达 CCR7 的 CD4+ CD95+ T 细胞亚群与疾病活动度相关。此外，CXCR4 和CXCL12 在活动性 RA 患者的血清和关节中的表达高于HD 和 RA 缓解患者，与接受 TNF-a 抑制剂治疗的 RA 患者的疾病评分相关 。免疫细胞趋化因子受体，RA患者高于HD：

T 细胞：CCR2、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、CXCR4、CXCR6 和 CX3CR1B 细胞：CCR5、CCR6、CCR7、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5单核细胞：CCR1、CCR2、CCR5、CCR9、CXCR4 和 CX3CR1巨噬细胞：CCR7、CCR9 和 CXCR3中性粒细胞：CCR1、CCR5、CXCR1 和 CXCR2

RA患者的基质细胞也表达趋化因子受体。滑膜内皮细胞表达 CCR7、CCR10、CXCR2、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7 和 ACKR1，成纤维细胞样滑膜细胞表达CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR9、CXCR2、CXCR4、CXCR6 和 ACKR6。OC 和 OCP 表达 CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CCR9、CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CX3CR1 。

趋化因子病理作用

趋化因子及其受体控制淋巴细胞募集到RA患者和动物模型中发炎的关节。在 RA 患者中，T 细胞募集到滑膜中受CCR4、CCR5、CXCR3、CXCR4 和 CXCR6 控制。滤泡辅助性 T （Tfh） 细胞有助于生发中心 （GC） 的形成和维持。CXCR5+ Tfh 细胞在 RA 和CIA 小鼠患者的血液中增加。此外，这些细胞的数量与临床 RA 标志物的水平相关，例如 C反应蛋白、类风湿因子和红细胞沉降率。。RA 患者血清中的 CCL19、CXCL12 和 CXCL13 水平与利妥昔单抗的临床反应相关 。患者 SF 中的这些趋化因子水平还与 CD19+ CD24hi CD27+ B 细胞的数量以及疾病活动度和严重程度相关。CCL20/CCR6、CXCL12/CXCR4 和 CXCL13/CXCR5 轴调节 B 细胞向 RA SF 的迁移，而 CCL19/CCR7、CCL20/CCR6、CCL21/CCR7 和 CXCL12/CXCR4 轴调节 B 细胞募集到 RA 滑膜。

CCL2 和 CXCL8 增强了RA 患者细胞中中性粒细胞趋化能力。CCL3在 RA SF 中高表达，可增强巨噬细胞趋化性。CCL25 诱导单核细胞的趋化活性并分化为巨噬细胞 。血管生成是 RA 发病机制的决定因素，即滑膜增生和血管翳形成。 在体外，CCL21 通过 CCR7 诱导人微血管 EC 血管生成和迁移，表明 CCL21/CCR7 轴可能有助于 RA 的血管生成 。CXCL12/CXCR4轴在体内基质胶的 RA SF 中也显示出血管生成活性，CXCL13/CXCR5 轴促进了 CIA 小鼠的 EC 迁移和血管生成 。

参考文献

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