衰老是一种以细胞衰老和组织功能衰退为特征的全身性退化。衰老细胞表现出稳定的增殖阻滞，伴随多种细胞和分子改变。积累的衰老细胞在各种与衰老相关的疾病中起着有害的作用。相反，靶向衰老细胞可以改善机体病理特征（如动脉粥样硬化、骨关节炎和纤维化），减轻炎症，延长寿命。 干细胞和前体细胞由于其分化和自我更新的特性，在整个生命周期中对维持组织稳态和再生至关重要。越来越多的证据表明，年龄导致的干细胞更新和分化缺陷是组织和机体衰老的驱动因素。因此，在衰老过程中补充具有强大再生能力的干细胞至关重要。 有证据表明，干细胞在正常和病理衰老过程中表现出表观遗传失调和转录中断。最近，通过短期强制表达Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）建立了细胞重编程方法，以恢复衰老细胞的活力，改善组织修复，甚至延长寿命。这一策略表明，通过鉴定和操纵恢复活力的因子，有可能重新建立年轻有关的分子程序，进而延缓细胞到机体水平的衰老。然而，目前对在恢复衰老干细胞活力的同时保持其原始细胞特性的机制仍知之甚少。 研究人员利用类早衰综合征的人类间充质前体细胞（hMPC）模型进行了全基因组CRISPR激活（CRISPRa）筛选。研究人员评估了激活后能拮抗细胞衰老的靶点，其中SOX5的表现最为突出。通过解码过表达SOX5所重塑的表观基因组，研究人员发现了 SOX5 在重置包括 HMGB2 在内的老年保护基因转录网络中的作用。 在机制上，SOX5的结合提高HMGB2的增强子活性，增加了H3K27ac和H3K4me1的水平，从而提高了HMGB2的表达，促进了细胞恢复“年轻”。此外，用携带 SOX5 或 HMGB2 的慢病毒进行基因治疗可使软骨恢复活力，缓解老年小鼠的骨关节炎，说明了SOX5是体外和体内抗衰老的有效驱动因子。